肠壁神经节细胞减少或缺如是引起巨结肠的原因，是一种先天性发育停顿。胚胎第6周开始，神经嵴中的神经母细胞沿着从头端到尾端的方向，逐步移行到肠壁内，形成Auerbach 肌间神经丛中的神经节细胞，再由肌间的神经母细胞移行到粘膜下层的Meissner 神经丛，形成粘膜下层的神经节细胞。全过程在胚胎第12周内完成。在此期间，如有病毒感染、代谢紊乱、胎儿局部血运障碍或遗传等因素，都可能造成神经发育停顿或神经节细胞变性，使停顿开始部位的远端肌壁中缺乏肌间丛和粘膜下丛中的神经节细胞，致使远端无神经节细胞的肠段呈痉挛、狭窄状，形成功能性肠梗阻。停顿越早，无神经节细胞段就越长。位于尾端的乙状结肠及直肠是最后神经母细胞伸入的肠段，因此是最常见的发病部位（图12‐11），约占90%以上，此为典型的巨结肠。近年来发现受体型酪氨酸激酶基因（RET）和内皮素‐β受体基因（EDNR‐β）与巨结肠发病密切相关。RET 基因定位于染色体10q 11﹒2 区域。家族型约40%～50%发现RET 突变，散发型仅15%～20%有突变（大部分为长段型）。EDNR‐β基因定位于13q22，对肠神经节细胞正常发育有重要作用，基因突变率不到5%（多为短段型）。此外，一氧化氮参与胃肠粘膜血流、分泌功能、动力调节，有学者发现病变段肌层一氧化氮合成酶（NOS）活性低于正常段，仅有1／3，缺乏含NOS 细胞体和神经网结构，致使NO 在平滑肌水平缺乏抑制性松弛信号，使紧张度增加。
图12‐11 巨结肠肠壁神经节示意图
正常结肠的运动是由肌间神经丛中的神经元，即神经节细胞支配，并与副交感神经纤维即节后胆碱能性神经元连接，形成Auerbach 肌间丛。肠壁本身的内脏感觉和运动系统能自主地发动和调节肠管蠕动。试验证明如将肠段与副交感神经的联系切断，仍可有正常的蠕动。如将肌间神经丛破坏，即使保持与副交感神经联系，肠蠕动很快消失，可见后者对肠蠕动起主导作用。无神经节细胞肠管的肠壁肌间丛和粘膜下丛中神经节细胞均缺如，丧失了对副交感神经的调节，直肠、环形肌不断地受副交感神经兴奋，呈痉挛状态。同时副交感神经释放乙酰胆碱增多，胆碱酯酶活性增强，使肠管呈持续痉挛状态，产生非器质性的肠狭窄，使粪便通过障碍。除此之外排便障碍与正常排便反射丧失也有关。排便反射是由于粪便进入直肠，使压力增高而激起。巨结肠患儿的粪便不能从结肠进入直肠，壶腹部常较空虚，所以不能激起排便反射。即使有粪便达到直肠壶腹，因肠壁内脏感觉运动神经系统的缺陷，也不能产生正常的反射性直肠收缩和肛门内括约肌放松，而将粪便排出。通过肠腔内测压观察，痉挛段肠管内呈持续性高压状态，内括约肌始终处于紧张状态，只有当结肠内压力超过痉挛段和内括约肌压力时，粪便偶可排出。扩张段神经节细胞正常，结肠的运动增加，蠕动剧烈，企图将粪便排出，但不能达到目的。由于肠内容物长期积滞，肠段逐渐扩张和肥厚，形成巨结肠。扩张、肥厚、梗阻的程度和时间成正比，随年龄的增长，扩张越来越严重。目前将痉挛段中神经节细胞缺如称为HD 或无神经节细胞症，将临床表现相似，而痉挛段神经组织病变不同，神经节细胞减少或不成熟，表现为细胞小，胞浆少，发育不良或障碍，称HD 同源病（allied disorders，A﹒D﹒）。
