（一）血脑屏障的完整性血脑屏障正常时，可限制胆红素进入中枢神经系统，对脑组织具有保护作用。当新生儿窒息、缺氧、感染、酸中毒、饥饿、低血糖、早产及应用某些药物时，可使血脑屏障开放或通透性增加，非结合胆红素得以进入脑组织而发生胆红素脑病。（二）血中游离胆红素的浓度游离胆红素是指尚未与白蛋白联结的、呈游离状态的非结合胆红素。非结合胆红素浓度越高，游离胆红素越多，超过一定限量（307.8～342.0μmol/L被视为“临界浓度”，早产儿更低），即可退过血脑屏障进入脑细胞。另方面，当血浆白蛋白含量过低、酸中毒时胆红素与白蛋白的联结量减少、以及存在与胆红素竞争夺取白蛋白上联结位点的物质（如脂肪酸、水杨酸盐、磺胺类、新型青霉素Ⅱ和先锋霉素等药物）时，均可使血中游离胆红素浓度增高而发生胆红素脑病。
（1）胆红素脑病的病理学特征：
脑部黄染有二种类型，一种表现为整个脑部弥漫性黄染，另一种黄染主要局限于脑核区域，如基底节，特别是下丘脑、苍白球、纹状体和各种脑干核，小脑也可受累，特别是齿状核和小脑蚓部。特异部位的核黄染是胆红素脑病的早期表现，而生后7～10天的神经元坏死是其主要的病理学特征，其分布与黄染的分布相一致，主要在基底节、脑干动眼核、听觉旁路特别是耳蜗核，因此可解释胆红素脑病后遗症的临床特点，如感觉性听力丢失、眼球运动障碍和锥体外系运动障碍。
绝大多数有上述病理变化的足月新生儿都有极高的TSB 水平（＞513μmol／L，30mg／dl）和相应的临床症状，但是脑部黄染也可发生在生前无临床核黄疸体征和TSB 水平也不高的死于其他原因的早产儿，这些患儿的脑部黄染的病理学改变与典型的核黄疸不同，表现为大脑皮层神经元降解、海绵样变和胶质变性等非特异性损害，提示这些患儿可能先有弥漫性的脑损伤，而使脑易于在相对较低的TSB 水平发生胆红素的沉积。另外黄疸患儿的随访资料也显示血清TSB 水平和神经系统功能障碍及低IQ 评分之间的相关性，这些异常也可发生在以前认为是安全的TSB 水平，因此提示胆红素脑病有较广的疾病谱，可从亚临床或暂时性胆红素脑病到典型的核黄疸和继发于神经元坏死的永久性神经学损害。
（2）胆红素神经毒性的发病机制
1）胆红素的化学特性：在血清中，胆红素二价阴离子（B2 －）是未结合胆红素的主要形式，以与白蛋白联结的形式存在（AB2 －），仅极少的胆红素以游离形式存在。游离胆红素除B2 －外，还有胆红素单价阴离子（BH－）和胆红素酸（BH2）。BH2是在酸性情况下，B2 －接受了2个H＋所形成的。在这些形式中，由于B2 －能与生物膜的磷脂结合，BH2有明显的聚集倾向，因此B2 －和BH2是胆红素毒性的主要形式。
白蛋白和胆红素的联结是影响胆红素毒性的重要因素。1个白蛋白分子有1个与胆红素联结的高亲和力位点和几个低亲和力位点，高亲和力位点的联结能力可高达1个白蛋白分子（A）联结1个胆红素分子（B）。因此，当B／A 摩尔比＜1时，胆红素与白蛋白联结牢固；若B／A 比＞1，部分胆红素与白蛋白的联结疏松；当B／A ＞3时，则部分胆红素游离成游离胆红素。B／A ＝1时，1g 白蛋白可联结145μmol／L（8.5mg／dl）胆红素，若足月儿血浆白蛋白3～3.5g／dl，则可联结428～479μmol／L（25～28mg／dl）的胆红素。除血浆白蛋白水平外，许多其他因素也可影响其与胆红素的联结，诸如药物及其他内源性毒性物质可与胆红素竞争白蛋白，因此当存在可引起内源性游离脂肪酸和有机阴离子增加的情况如低氧、低体温、低血糖、感染、饥饿时，和应用某些外源性药物（磺胺、水杨酸盐、青霉素类等），均能增加游离胆红素水平。新生儿白蛋白与胆红素亲和力比年长儿低，直至5个月才达成人水平，这可能与新生儿的体液环境影响了白蛋白的结构形态有关。
酸中毒可增加胆红素的毒性。但酸中毒并不影响胆红素与白蛋白的联结能力，而是在决定胆红素与细胞膜的联结及其在CNS的沉积中起重要作用。
2）胆红素的细胞毒性：体外和体内的实验研究证实，胆红素对细胞的氧化磷酸化、cAMP 合成、糖原合成、氨基酸代谢、DNA 合成、脂质代谢、髓鞘形成、神经递质合成、离子通道和突触传递，以及兴奋性氨基酸的体内平衡等方面均有影响，因此看来胆红素的毒性作用是通过多个水平损伤神经细胞和造成永久性后遗症。
3）血脑屏障功能状态与胆红素脑病：血脑屏障（BBB）可限制某些水溶性和大分子物质进入CNS，但当输注高渗溶液时，大分子的蛋白质也可进入CNS。因此Levine 提出了血脑屏障选择性开放学说，亦即当高渗、低氧、高碳酸血症等因素导致BBB 功能受损时，胆红素与白蛋白联结的大分子复合物也可通过开放的BBB 侵袭神经元。
4）神经元的易感性：核黄疸主要侵袭神经元而非神经胶质，提示神经元对胆红素有选择性的易感性，这可能是由于神经元表面的细胞膜有丰富的神经节苷脂，较易与胆红素结合，引起膜损伤的连锁反应。同时伴随的神经元损伤可增加其对胆红素的易感性，因此许多可损伤神经元的情况如窒息缺氧、低血糖、颅内出血、感染、接触毒物等都可增加神经元对胆红素脑病的易感性。
综上所述，胆红素脑病的发生主要有两种学说，即游离胆红素致病论和血脑屏障暂时性开放。胆红素进入脑后，先以B2 －的形式与细胞膜的磷脂或神经节苷脂结合，B2 －可吸收2个H＋而形成BH2，聚集并沉积在细胞膜上，导致细胞膜破坏和B2 －进入细胞内并和细胞器尤其是线性体的膜磷脂结合，形成BH2和膜损害，从而影响细胞内的许多酶系统，最终导致神经元的死亡。
