1﹒外周血 血红蛋白降低为50～100g／L，危象时更低。网织红细胞计数多在10%以上。红细胞大小不均，多染性、嗜碱性点彩细胞增多，可见有核红细胞、靶形红细胞、异形红细胞、Howel‐Jol y 小体等。镰状红细胞并不多见，如发现则有助于诊断。通常采用“镰变试验”检查有无镰状细胞。红细胞渗透脆性显著降低。白细胞和血小板计数多正常。
2﹒骨髓象 可见红系显著增生，但在再生障碍危象时增生低下。
3﹒血清胆红素 轻至中度增高，溶血危象时显著增高。本病的溶血虽以血管外溶血为主，但也存在着血管内溶血。
4﹒红细胞半衰期测定 红细胞生存时间缩短至5～15天，正常为（28±5）天。
5﹒血浆结合珠蛋白 降低，血浆游离血红蛋白可能增高。
6﹒血红蛋白电泳 显示HbS占80%以上，HbF 增多至2%～15%，HbA2 正常，而HbA 缺如。
7﹒基因检查
（1）基因突变靶点分析：镰状细胞病是一组HBB 基因突变导致Hb S（谷氨酸6 缬氨酸突变）形成的疾病。可合并HbC（谷氨酸6 缬氨酸突变）、D‐Punjab（谷氨酸121 谷氨酰胺）、O‐Arab（谷氨酸121 甘氨酸突变）等。
（2）序列分析：如果基因突变分析不能提供信息，可行HBB 基因序列分析，序列分析不但可以发现突变，还可以检查β地中海贫血血红蛋白的改变。
8﹒根据病情、症状、体征选择做心电图、X 线、CT、MRI、B 超、生化等检查。卒中患者需行颅脑TCD、CT、MRI、MRA 或脑血管造影检查。
本病的诊断并不困难，重要的是要考虑到本病的可能性而不遗漏本病。根据种族和家族史、镰变试验阳性、血红蛋白电泳显示主要成分为HbS，再结合临床表现，即可明确诊断。
镰状细胞病需与其他异常血红蛋白病相鉴别，包括不稳定血红蛋白病、高铁血红蛋白病、氧亲和力异常血红蛋白症等，主要采取血红蛋白电泳方法鉴别。
