移植后异体供者移植物中的T淋巴细胞，以受者靶细胞为目标发动细胞毒攻击而致病。供者和受者HLA配型的不合位点越多，发生严重移植物抗宿主病的可能越大；女性经产妇或受孕多次的供者，由于在妊娠期受胎儿

移植后异体供者移植物中的T淋巴细胞，以受者靶细胞为目标发动细胞毒攻击而致病。供者和受者HLA配型的不合位点越多，发生严重移植物抗宿主病的可能越大；女性经产妇或受孕多次的供者，由于在妊娠期受胎儿异体抗原刺激而致敏，她们所提供的移植物易诱发移植物抗宿主病，年龄越大，发生率越高，且程度越重；受者移植前反复输血可增加移植物抗宿主病的危险；受者发生病毒感染，如巨细胞病毒、带状疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒等感染均可增加移植物抗宿主病的发生率，供者有病毒感染也如此。

GV HD时肝组织的损伤较皮肤病变不严重。发病早期（1周内）表现为肝小叶结构紊乱，可见点状坏死，胆管损伤不明显。2周后汇管区轻度淋巴细胞浸润，小叶间胆管损伤，表现胆管变形，上皮嗜酸性变，部分核消失或呈多形性，管腔内见坏死组织碎片，数周后可见肝腺泡3区的肝细胞气球样变，胆汁淤积，Kupffer细胞增生活化，可见桥接坏死，汇管区胆管增生和胆栓形成，小叶间胆管消失，慢性持续性GV HD小胆管数量可明显减少或完全消失。
皮肤的活检病理与骨髓移植的GV HD相似：皮肤真皮网状层可见少量淋巴样细胞、嗜酸性粒细胞浸润，表皮棘层松懈及角化不良，有时可见到上皮细胞被淋巴细胞包绕的“卫星现象”，但上述病变与病毒性感染及对药物反应的皮疹相似而非特异性。如作小肠黏膜活检，可见腺隐窝上皮凋亡，甚至形成脓肿、黏膜坏死，与CMV肠炎相似，但后者可见到特征性的包涵体。