病因尚不清楚，一般认为是随着年龄增长，由遗传易感个体暴露于不利环境所造成的，即遗传因素和环境因素共同导致了运动神经元病的发生。

病因尚不清楚，一般认为是随着年龄增长，由遗传易感个体暴露于不利环境所造成的，即遗传因素和环境因素共同导致了运动神经元病的发生。
最显著特征是运动神经元选择性丢失，如大脑皮质的大锥体运动神经元数量减少，轴突变短、断裂和紊乱；延髓以下的皮质脊髓束在内的神经纤维髓鞘分解脱失；脊髓前角运动神经元和脑干的运动神经元明显减少，后者主要是舌下、舌咽、迷走和副神经核等最常受累，而眼外肌运动核和支配膀胱、直肠括约肌的骶髓Onuf核一般不受累。在残留神经元中，可见到不同时相的变性现象，包括中央染色体溶解、空泡形成、噬神经细胞现象以及神经细胞模糊不清。在ALS患者中还见到一些特异性改变如轴突肿胀、神经微丝异常等。
由于失神经支配，肌纤维发生萎缩，而失神经支配的肌肉又可通过远端运动神经末梢侧支芽生恢复神经支配。反复的失神经和神经再生，在病变后期产生大小不等的失神经肌纤维聚集在一起，呈群组萎缩，为典型的神经源性肌萎缩。ALS病理诊断标准是：运动皮质的大锥体细胞消失，脊髓前角和脑干的运动神经元脱失并出现异常的细胞病理改变，皮质脊髓束变性和脱髓鞘改变。