一、现代医学对肥胖症病因和发病机制的认识
（一）病因
1﹒遗传基因
（1）瘦素基因突变：瘦素（leptin）也称ob基因（位于人染色体7932）编码的一种由167个氨基酸组成的分泌型蛋白质，分泌入血循环的过程中，取出21个氨基酸残基，分子量为16 kDa，它主要由白色脂肪组织产生，以单体存在于血浆中，但需与载体蛋白结合，在血液中运输。脂肪细胞曾被认为是瘦素表达的唯一场所，目前已发现大脑也是leptin合成的一个部位。瘦素具有广泛的生物效应，最主要的功能是抑制下丘脑食欲中枢，使食欲减退，能量消耗增加，从而使体重下降。Ob基因突变导致血循环中瘦素缺乏，是引起肥胖的原因之一。Monlagne等首先报道了先天性瘦素缺乏的2例病人，这两个儿童是表兄弟，来源于高度近亲的巴基斯坦家庭，出生时体重正常，但在1个月时就出现了严重肥胖，一个在8岁时，体重达到86kg，另一个在2岁时体重已达到29kg，在诊断发现先天性lep tin缺乏时，这两名儿童的身高正常，由于缺乏饱胀感，这两名儿童具有旺盛的食欲，其遗传缺陷包括在瘦素基因上出现单一的鸟嘌呤核苷酸缺失。
（2）瘦素受体缺陷：Clement等首先描述了一个家庭中出现的瘦素受体突变，认为其与肥胖和垂体功能不良有关。基因突变的结果是瘦素受体蛋白被截断，丢失了分子的跨膜和细胞内部分。
2﹒睡眠时间不足
芝加哥的一组研究证实：睡眠时间不足是引起胰岛素抵抗和肥胖的一个危险因子。实验分两组，甲组为13名慢性睡眠时间不足者（平均睡眠时间于周一至周五＜6.5小时／日）；乙组为14名正常睡眠时间者（平均睡眠时间周一至周五＞7.5小时／日，但＜8.5小时），两组性别、种族分布、糖尿病家族史及运动习惯相似。手腕置活动监测器，随身带睡眠记录仪器共8天，于最后一天住院检查做静脉糖耐量实验。结果：短睡眠组睡眠时间为316±48分钟／日，正常睡眠组为477±18分钟／日，血糖曲线两组物差别，但短睡眠组胰岛素分泌较正常睡眠组增加50%，包括胰岛素分泌的第一时相及第二时相均增加，根据Bergman的微笑模型测算，短睡眠组较正常睡眠组胰岛素敏感性下降40%。因此，研究者提出不正常的短睡眠时间会使胰岛素敏感性下降，导致胰岛素抵抗，可能是现代社会发生肥胖、高血压和糖尿病增多的原因之一。
3﹒高热卡饮食
在生产社会化的同时，相对富裕、食物供应充足、城市化等因素，使人们摄入富含脂肪及糖的食物及日常体力活动减少，均不可避免地导致肥胖及其并发症的增加，其中包括糖尿病。若热能摄入超过需要量，导致肥胖、高血压及糖尿病，膳食中的脂肪是最有可能与糖尿病存在因果关系的膳食成分。如饲以高脂膳食的大鼠易发生胰岛素抵抗，在人类特别是摄入高脂膳食者可能会发生类似情况，横断面研究提示糖尿病患者脂肪的摄入较非糖尿病患者为高。
4﹒缺乏体力活动
在跟踪十年的肥胖讨论中，研究者认识到，某些行为，如延长看电视时间、以车代步、暴饮暴食将继续使美国儿童和成人的肥胖问题成为持续的挑战，英国地区心脏病研究发现与缺乏体力活动的人相比那些坚持中等程度体力活动的人们发生糖尿病的危险性明显降低。高强度的体力活动与低血浆胰岛素水平有关，体育锻炼亦能减轻胰岛素抵抗。
（二）发病机制
1﹒肥胖增加心血管病危险的机制
肥胖可直接作用于心脏，也可通过作用于高血压和血脂谱异常间接影响心脏，而这些间接作用又一次与胰岛素抵抗现象相关。
（1）对心脏的直接影响：肥胖可引起心脏结构和功能的改变。肥胖对心脏结构的影响可以解释为什么肥胖是心血管疾病的一个独立的危险因子。为了满足肥胖患者机体代谢增加的需要，心排出量相应增加，这种心排出量的增加不是通过提高心率而实现的，而是通过增加每搏射血容量加以实现，这种高心排血量状况必然导致左心室离心性肥大和舒张功能障碍。如果肥厚的心室壁不能保持足够的舒张容积，就会出现左心室收缩功能障碍，后者足以导致肥厚型心肌病和充血性心力衰竭。就单纯肥胖患者而言，血容量增加，外周阻力常相应减少，故血压仍常保持正常。然而，如果外周阻力不变，血压就会升高，并导致左心室压力负荷过重，而导致左心室向心性肥大。显而易见，肥胖和高血压同时存在对左心室结构和功能的影响，比它们单独存在时大得多。左心室肥大时猝死和其他类型心脏病发生和死亡的主要危险因素。在Framingham研究中，年龄在45岁以上，心电图呈现左室肥大图形的男性，每两个人中，有一人在随后的8年内死亡。
（2）胰岛素抵抗和间接影响：胰岛素抵抗可能是肥胖与糖耐量受损、高血压和血脂谱异常之间关联的重要环节。胰岛素抵抗似乎由骨骼肌和其他组织的代谢缺陷引起。正常人群中，可以观察到1／4的人有胰岛素抵抗，这提示胰岛素抵抗是由遗传决定的。其程度随体重的增加而增加，随体重的减轻而减轻，这一事实说明胰岛素抵抗与生活环境有着密不可分的关联。
X综合征一词，是1988年Reaven首先提出的。其特征是胰岛素抵抗，血液循环中高密度脂蛋白胆固醇水平下降，高甘油三酯血症，高血压。伴有“X综合征”的人，是缺血性心脏病的高危人群，其心血管病死率和糖尿病人相当。大约每20个“X综合征”患者中有一名发生2型糖尿病。男性肥胖和“X综合征”经常联系在一起，成为“致命四联症”，包括肥胖、血脂异常、高血压和胰岛素抵抗／高胰岛素血症。它们共同作用显著地增加了冠心病的危险。除胰岛素抵抗外，肥胖也与肾素－血管紧张素和交感神经系统活动增强、心房利钠肽分泌减少有关。肥胖者和非肥胖者相比，血管内容积、心腔内容积和搏出量均增加。所有这些因素和遗传因素结合起来，可能导致高血压的发生。
（3）门脉游离脂肪酸：有人提出一种假设：认为向心性肥胖（门脉系统脂肪组织）是“X综合征”所有异常特征的直接原因，包括胰岛素抵抗和高胰岛素血症。腹腔内的脂肪细胞直接将游离脂肪酸（FFA）排入门静脉，使肝脏暴露于高浓度的游离脂肪酸。通过实验手段输入门脉高浓度游离脂肪酸，可以抑制肝脏对胰岛素的摄取。因而，导致外周血胰岛素浓度增高，随之产生胰岛素相对不敏感，并有演变为糖尿病的趋势。门脉高度游离脂肪酸也可引起高甘油三酯血症而甘油三酯水平升高与体重的增加有关。脂肪分解加快游离脂肪酸浓度升高，与高胰岛素血症一起促进肝内极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL）的合成。又由于脂蛋白分解作用减弱，清除甘油三酯能力减低。因此，存在这样的病理生理机制，由于腹部脂肪增多，增加了门脉游离脂肪酸浓度，导致血脂谱异常和高胰岛素血症，也可能使血压升高。
2﹒肥胖导致糖尿病的机制
（1）脂肪细胞调节下丘脑－垂体－肾上腺轴及性腺轴功能：2001年9月在英国格斯哥召开的第37届EASD年会上有一组十分引人注目而饶有兴趣的专题报告——脂肪细胞激素。相关论文达数十篇之多！现在，脂肪组织或脂肪细胞已以一个内分泌器官的面貌展现在我们面前。①组织发生学的证据：脂肪细胞的祖细胞为成脂肪细胞（lipoblast），来源于间质细胞，极似上皮细胞，且棕色脂肪细胞的排列紧邻毛细血管成团状结构，亦极似内分泌腺。棕色脂肪产生热能，能够提高血液温度，可使冬眠动物复苏，以致棕色脂肪本有“冬眠腺体”之称；②脂肪细胞具有多种内分泌、邻分泌及自分泌功能：现已发现人脂肪细胞能分泌几十种脂肪细胞因子（adipocytokines）及蛋白质因子，对全身各器官系统，其中包括脂肪组织本身有重要调节功能。但至今，对某些因子的生理功能尚不十分清楚，而且新的细胞因子还在不断被发现之中，其中有已广为人知者如肿瘤坏死因子（TNF‐α）、凝血酶原激活物抑制剂（PAL‐1）、白介素‐6（IL‐6）、白介素‐8（IL‐8）、血管紧张素原、肥胖基因表达产物瘦素（leptin）、视黄醇结合蛋白（RBP）、雌激素（LGF‐1）、雌激素结合蛋白（IG FBP）、脂联素（adiponetin）以及新发现的抵抗素（resistin）等。此外，尚有一些因子在脂肪细胞表达，例如PPARy及脱偶联蛋白家系（UCPS）也具有重要的生理功能及病理意义；③脂肪细胞具有活跃的代谢效应及复杂的生理功能：脂肪细胞通过其所分泌的leptin、TNF‐α、IL‐6及IL‐8的信号，可分别和内分泌神经中枢、胰岛、骨骼肌、心肌及血管内皮等细胞进行脂脑、脂胰、脂肌、及脂肝等的对话（cross‐talking），形成复杂反馈网络，调节下丘脑、垂体、肾上腺轴及性腺轴功能，调节胰岛素分泌、肌细胞胰岛素受体的敏感性及GLUT‐4的表达、转位等以维持糖脂代谢，调节血管内皮功能。而返回脂细胞的信号，特别是去甲肾上腺素、肾上腺皮质激素、胰岛素及性激素等又调控脂肪细胞激素敏感的脂蛋白酶（LPL），以控制脂肪组织中脂肪的动员及贮存，FFA与葡萄糖在非脂肪组织（nonadipose lissue）的代谢（Randlecycle及逆Randlecycle）的平衡，并维持体重与能量的平衡。此外，尚有一些因子如PPARy、生长因子、血管紧张素系统以及抵抗素通过诱导脂肪细胞凋亡及脂肪细胞的分化（脂肪细胞生成）调控脂肪组织的数量，有如单丁酰甘油（monobutyrin）则调控脂肪组织发育过程中血管的新生。最近的研究还证实在脂肪细胞中还有FFA及一种与甘油转运有关的膜蛋白——AQPap，可能为脂肪稀薄阿的甘油通道（glycerol chan nel）。
在脂肪细胞所分泌的调节因子中，一些因子如Leptin、脂联素、PAI‐1及抵抗素等进入血循环，作用于远处器官，起到经典激素的作用。另一些则于邻近组织或细胞之间或细胞内起邻分泌或自分泌调节作用。以上事实表明：脂肪组织负荷内分泌器官的定义，脂肪组织的内分泌特性还在不断的扩展、延伸。由于遍布全身，脂肪组织很可能成为体内分布最广、体积最大的内分泌器官。
（2）脂肪细胞因子导致胰岛素抵抗的机制：①TNF‐α与胰岛素抵抗：TNF‐α妨碍胰岛素受体IRS‐1／IRS‐2酪氨酸磷酸化，促进其丝氨酸、苏氨酸磷化，从而干扰胰岛素受体及其下游IRSs‐PI‐3K通路的信号转导，同时下调肌细胞GLUT‐4的表达及GLUT‐4由细胞内向细胞膜转位。上述效应是造成胰岛素抵抗的原因之一；②PAI‐1与胰岛素抵抗：内脏型肥胖者PAI‐1产生增多，且与TNF‐α分泌增加显著相关，二者的叠加作用，加重了胰岛素抵抗；③leptin与胰岛素抵抗：LeptinmRNA表达及分泌率、皮下脂肪较大网膜脂肪细胞高2～3倍，故皮下脂肪为leptin产生的主要部位，此激素女性高于男性2～3倍，呈现明显的性别差异。此种差异由性激素特别是睾酮起主导作用，如血睾酮水平高，则leptin即低，反之亦然。无论男性或女性均如此，胰岛素刺激leptin分泌，而leptin抑制胰岛素分泌，形成脂肪—胰岛反馈轴。leptin对β细胞具有双重作用，它一方面通过抑制胰岛素分泌而引起胰岛素抵抗；另一方面，leptin对β细胞又有保护作用，它使β细胞免遭FFA的毒性作用，从而保护了β细胞。leptin还具有减低肝胰岛素抵抗的作用，其机制系刺激IRS‐2酪氨酸磷酸化，而抑制肝糖异生限速酶磷酸醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）所致；④新发现的连接肥胖于糖尿病的万能物质——Resistin：众所周知，肥胖会引起胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病。但实际上，肥胖引起胰岛素抵抗的物质基础，并不清楚。在61届ADA的主席报告（President Postersession）上有一份费城大学医学院Steppan等的题为“拮抗胰岛素作用的Resistin”的论文。该研究组发现脂肪组织分泌的一种物质，命名为Resistin，意思为对胰岛素的抵抗（Resistance to insulin）。Resistin为一种蛋白质，主要在白色脂肪组织中表达，是一种特殊的信号分子。在遗传肥胖及饮食引起肥胖的动物血循环中，Resistin的浓度升高，使用罗格列酮后，可使其浓度下降。对饮食引起肥胖的小鼠用Resistin的抗血清，可使其血糖下降并改善胰岛素的作用。对正常小鼠，若用Resistin治疗可损害其糖耐量并降低胰岛素的作用，脂肪细胞在胰岛素刺激状态下对葡萄糖的射去，可因中和Re sistin而加强，或用Resistin治疗而减弱。因而，该研究组惊喜地报告：他们发现了一种新物质，这种物质是连接肥胖与糖尿病的纽带；⑤脂肪在非脂肪细胞组织异位沉积与胰岛素抵抗、肥胖及2型糖尿病：最近的研究表明：借助于瘦素的名称，脂肪细胞尚具有一项重要的功能，即保护非脂肪细胞免于脂质过量堆积，且能避免脂质进入非氧化代谢途径。倘若因遗传或环境因素的影响而脂代谢调节失常，在营养过剩的情况下，脂肪细胞中正常的脂肪合成及氧化途径减弱，脂肪分布流向非脂肪细胞，如β细胞、肝、骨骼肌及心肌细胞等，称为脂肪在非脂肪细胞内的异位沉积。同时由于氧化途径的减弱，β细胞内脂质进入非氧化途径，其中间代谢产物可致β细胞凋亡。在肌细胞中则抑制胰岛素的信号转导，抑制GLUT‐4生成及转位，抑制葡萄糖的摄取及肌糖原合成。在心脏，则引起心功能障碍。以上效应综合起来产生高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、肥胖、糖尿病等胰岛素抵抗综合征的临床表现。总之，脂肪细胞分泌抵抗素导致全身多器官的胰岛素抵抗，肥胖者抵抗素分泌增加，其2型糖尿病发生率亦增多，故抵抗素成为肥胖与2型糖尿病新的联接点；⑥内脏肥胖综合征——导致胰岛素抵抗综合征的主要环节：在内脏型肥胖者，其腹膜内脂肪产生大量脂肪细胞因子，通过提高激素敏感的LPP活性，加速脂肪水解，脂肪细胞FFA释放增多，甘油通道失常，进入脂肪细胞减少，以及通过抑制胰岛素信号转导等途径，从而出现糖、脂代谢异常（IGT、糖尿病、TG和LDL‐C升高、低HDL‐C）、高胰岛素血症、高血压、PAI‐1增高等胰岛素抵抗综合征候群。
二、中医学对肥胖症病因病机的认识
（一）病因
1﹒饮食
（1）膳食：经济繁荣，相对富裕，腰缠万贯，应酬频繁，餐馆酒楼，牛羊猪豚，鸡鸭鱼肉，生猛海鲜，煎炒炙煿，恣意口腹，奶酪西点，甘甜是尚。
（2）醇酒：旧友新朋，交际往还，觥筹交错，频频劝饮，面红耳热，意犹未酣。
（3）水浆：果汁水浆，可乐雪碧，倾杯盈盏，不绝于口。
2﹒起居
（1）好逸恶劳：出入驾车，屏幕电脑，终日坐卧，严冬酷暑，空调恒温，安间舒适，疏于运动。
（2）旷夜淫乐：歌厅舞榭，棋牌扑克，迷于声色，尽兴方归，辄忘更漏，睡眠短少。
（二）病机
1﹒膏腴肥甘，醪醴水饮，未免积湿酿热，湿热内蕴，清浊相干，脾失散精归肺之用，积湿酿痰，阻遏气机，清不升而浊不降，聚于皮里膜外，日形官态，大腹便便；热郁化火，风从火出，风火相煽，风借火势，火助风威，风阳激越，上扰清空，头晕目眩，舒缩不匀，血压时高，痰浊痹阻，胸阳失展，发为胸痹心痛。
2﹒旷夜淫乐，寤多寐少，心神过用，暗吸肾阴，水亏龙奋，移热于肺，传为鬲消；阴亏于下，阳亢于上，化风上偕，左升太过，右降不及，舒缩不匀，血压时高；心主血脉，又主藏神，神内外较，血虚舍空，脉失平和，心悸怔忡，脉涩心痛。
3﹒流水不腐，户枢不蠹，此自然万物，生生不息之理，《备急千金要方》有云“人欲常使小劳，莫使大疲及其所不能堪耳。”终日坐卧，气血未同流，营卫循行失其常度，经所谓“久坐伤肉，久卧伤气。”丹溪有“肥人气虚，肥人多湿多痰”之论，盖渊源于此耳。
