病因不明，包括免疫因素在内的各种刺激引起浆细胞增生，以及浆细胞的恶性肿瘤是重要的发病基础。分子遗传学研究证明，部分病例与异常的体细胞高突变有关。

病因不明，包括免疫因素在内的各种刺激引起浆细胞增生，以及浆细胞的恶性肿瘤是重要的发病基础。分子遗传学研究证明，部分病例与异常的体细胞高突变有关。

皮肤损害内有淡伊红色、无定形、含裂隙的淀粉样蛋白团块。丘疹性损害的淀粉样蛋白沉积在真皮乳头，伴有表皮突变细或消失；斑块或结节性损害的淀粉样蛋白团块广泛沉积在真皮网状层和皮下脂肪层，累及血管壁、毛囊皮脂腺单位、立毛肌、汗腺及脂肪细胞形成“淀粉样环”，具有特征性；甲营养不良性损害的淀粉样蛋白沉积在甲皱和甲床。一般没有明显的炎症细胞浸润。原发性系统性淀粉样变病皮肤改变活检的阳性率在前臂约为50%，腹部皮肤深至脂肪层的活检阳性率可达95%以上。直肠粘膜和粘膜下组织活检淀粉样蛋白阳性率为60%，全身小动脉、小静脉、舌、心肌、平滑肌、骨骼肌均可有淀粉样蛋白沉积。肝脾由于血管壁受累可发生实质性损害。