高热惊厥的发病原因尚不完全清楚，在已知的发病条件中，年龄、发热、感染及遗传等因素是重要的，遗传因素是惊厥的倾向，发热是惊厥的条件，感染是引起发热的原因，和年龄有关的发育阶段是惊厥的内在基础。
热性惊厥很少有当时死亡者，有关病理解剖的资料很少，热性惊厥持续状态可以引发与癫持续状态相类似的脑缺氧缺血性损害，表现为颞叶海马区和海马角（Ammon horn）CA1和CA3区细胞群脱失，其次为杏仁核、丘脑、小脑浦肯耶细胞和大脑皮层第3层的神经元脱失和胶质细胞增生。当前热性惊厥病理学研究的热点集中于两方面：①热性惊厥能否引起脑结构异常；②海马区神经细胞改变与颞叶癫有何因果关系。现分述如下。
1﹒热性惊厥能否引起脑结构异常
此问题在人类病理解剖学上无直接记载，早年只限于对癫死亡病例的解剖，近10年又有对颞叶癫手术切除标本的研究，发现部分癫病例过去有热性惊厥病史，不少病理资料仅来源于急性动物实验模型。美国Jiang等及我国周国平等分别用45℃热水浴诱导生后22日龄大鼠（相当于人类1～2岁儿童）热性惊厥，在惊厥反复10次的动物，CA1区神经元密度显著减少，腺粒体体积减少，基质浓缩、嵴模糊不清或消失部分出现空泡，高尔基复合体轻至中度肿胀，结论是：频繁发作的热性惊厥可导致发育期大鼠海马神经元损伤。但是，动物实验结果与临床上对热性惊厥预后的流行病学调查结果不相吻合，流调结果显示本病一般不造成明显后遗症。另有动物实验显示，幼年大鼠虽然对惊厥刺激易感，但不造成严重后果，推测与幼年动物在惊厥发生后脑内迅速出现神经元凋亡抑制基因强表达，从而抑制惊厥引起的神经元凋亡过程有关。
2﹒癫患者海马硬化是否由惊厥引起，尤其是否由热性惊厥引起
早在1880年Sommer复习90例生前有惊厥史的尸体解剖资料，发现其海马区有明显神经元脱失，推测其起因与惊厥有关，其后Bratz（1899）和Staude（1935）的病理学研究证实海马病变与颞叶癫有关，同时推测此类改变是幼年时惊厥引起的，Margerison和Corsellis（1966）进一步指出：惊厥发生于平均年龄6岁时其海马硬化较严重，而平均发生于16岁时其海马硬化程度较轻，以上就是惊厥能引起海马病变，并导致癫的观点的起源，学界一直争论至今。但是，上述理论不能被大组流行病学调查和一部分学者所作的幼年动物惊厥脑损伤模型所证实，也即：临床上热性惊厥的预后绝大多数是良好的，幼年动物对惊厥性脑损伤的耐受性远高于成年动物。为了证实惊厥发作与海马硬化的关系，Mathern等分别采用儿童期由海马以外病变引起的癫（如：婴儿痉挛，癫持续状态）以及原发于颞叶海马的癫患儿手术切除的海马组织进行对比观察，结果可归纳为：
（1）人类海马Ammon角区的锥状神经元数量在出生后是相对稳定的，其齿状束区（fascia dentate）颗粒细胞成熟较晚。
（2）由海马以外病变引起的婴幼儿惊厥（例如：婴儿痉挛缺氧缺血性脑病、惊厥持续状态）只引起Ammon角轻微神经元脱失伴中等程度齿状束区颗粒细胞脱失，并出现苔癣样芽生（mossy fibre sprouting）。
（3）只有源于海马病变的复杂部分性发作者，其海马区才出现明显的神经元脱失和苔癣样纤维芽生等符合海马硬化的病理改变。
（4）除海马以外的其他致灶虽可引起反复惊厥，但并不引起进行性海马硬化改变。
（5）结论是：儿童惊厥可以引起海马区颗粒细胞发育延缓或受损，伴有苔癣样纤维芽生，由此引起的神经回路异常可导致慢性颞叶癫发作。但是，儿童期全面性惊厥（generalized seizure）发作不一定引起海马硬化。
总之，目前倾向于认为，由遗传因素决定的隐匿性海马畸形，可能是热性惊厥患儿继发顽固的颞叶癫和海马硬化的原因而不是热性惊厥的结果，若无上述因素，一般热性惊厥是不会引发海马硬化并导致日后癫发作，但目前仍有不少动物实验表明热性惊厥可引起海马神经元损伤，争论还将继续。在临床上，由海马硬化导致热性惊厥和日后复杂部分性发作者，其颞叶病变可通过脑电图和影像学检查（MRI和海马容积测定）初步加以显示。
