本病病因不明。原发性直立性低血压主要是中枢神经系，统特别是自主神经发生变性（尤其是交感神经系统），阻断了压力感受器的反射弧所致。直立性低血压除上述原发性外，也可继发于其他疾病，包括：①神经系统疾病脊髓

本病病因不明。原发性直立性低血压主要是中枢神经系，统特别是自主神经发生变性（尤其是交感神经系统），阻断了压力感受器的反射弧所致。直立性低血压除上述原发性外，也可继发于其他疾病，包括：①神经系统疾病脊髓结核、脊髓横断性损害、脊髓空洞症、感染性多发性神经炎、多发性硬化、亚急性联合变性、震颤麻痹等。②内分泌及代谢性疾病肾上腺皮质功能减退、垂体功能减退、甲状腺功能减退、糖尿病、嗜铬细胞瘤等。③药源性服用神经节阻滞药、降压药、血管扩张剂等。④自主神经病变如交感神经手术后。⑤其他淀粉样变、严重贫血、恶病质、久病卧床等。

原发性直立性低血压的病变部位广泛而多样化，中枢神经系统及周围神经系统各部位均可累及，但主要病变部位在胸腰髓中间外侧柱（侧角）的交感神经细胞、脑干及骶髓的副交感神经细胞、节前交感神经细胞及节前后纤维。其次，黑质、苍白球、壳核等基底核、小脑、下橄榄核、锥体束和脊髓前角细胞也可出现病变，前角细胞萎缩或减少，骨骼肌可见神经源性肌萎缩。对于小脑病变，蚓部比半球更显著。Sung、Mastri and Segal描述了21例Shy‐Drager综合征的病理表现，观察到中枢（节前）自主神经元的弥漫变性，锥体外系、小脑、锥体束及脊髓前角细胞亦有变性。65%患者有橄榄脑桥小脑和黑质纹状体系统受累。
病理改变主要为萎缩与变性，即弥漫性神经元变性、神经细胞消失和反应性神经胶质增生，可见染色质溶解，细胞固缩空泡形成。病变常从骶段开始，逐渐上升，所以患者先从阳痿开始，继之尿失禁。镜下可见脊髓的前后根是正常的，但胸段脊髓的中间外侧柱神经元显著减少，并伴有显著的胶质增生，颈、胸、腰交感神经节含有球形或拉长透明的lewy样小体，且有的明显位于细胞浆内，但其他的与神经元无明显地联系。在自主神经显著受累的患者及有较显著的多系统萎缩临床表现的患者，其脊髓中间外侧神经元的数量减少在50%以上。少数患者虽然脊髓未见著变，但可能病变在自主神经节本身或其他自主神经部位。脑大体病理可以是完全正常的，在镜下可见黑质、迷走神经背核神经元的减少，有的轴突变粗，呈“水雷”样改变，并可出现Lewy小体，或者可见纹状体黑质变性和（或）橄榄脑桥小脑变性所致的结构异常。弥漫性Lewy体疾病（diffused lewy body disease）分为普通型和单纯型两种，普通型病理上即有Lewy小体，又有老年斑和（或）神经纤维缠结，而单纯型没有或少有老年斑。
有人把Shy‐Drager综合征的病理分为二型：第一型较少见些，起病年龄较大，平均约65岁，初期为自主神经症状，5年内逐渐出现帕金森样症状，无脑干功能障碍，致残迟发，预后较好。病理除脊髓中间外侧柱和脑干色素核受累外，可见Lewy小体。第二型较多见，平均发病年龄为49岁，有脑干功能障碍，初期为自主神经症状，3年内出现小脑体征，再经2～4年出现帕金森症状，病理改变基本上是黑质、纹状体、橄榄、脑桥、小脑及脊髓侧角变性，呈多系统萎缩，无Lewy小体。
神经肽定量分析发现脊髓背侧及侧角的P物质及降钙素基因相关肽（calcitonin gene‐reg ulated peptide，CGRP）显著减少，脑脊液中P物质的水平亦减少50%左右。
Shy‐Drager综合征和纹状体黑质变性及橄榄脑桥小脑萎缩，在病理上都有细胞内包涵体的存在。免疫电镜可见，少突胶质细胞及神经元的胞核、胞浆、突触中存在嗜银包涵体，少突胶质细胞和神经元的嗜银包涵体虽在超微结构上是相同的，但在抗原特性上有所不同，少突胶质细胞嗜银包涵体有抗泛素（antiubiqintin antibody）、抗tau及抗α和β微管蛋白抗体的免疫着色，而在神经细胞内的嗜银包涵体只有抗tau抗体标记。电镜下可见包涵体呈线状，外包以直径为20～30μm的绒毛状物质，类似于微管结构。抗泛素抗体的超微结构类似于颗粒相关的微丝。目前认为，包涵体这种微管状结构是原发性直立性低血压或多系统萎缩的基本病理改变。因而正是由于纹状体黑质变性、橄榄脑桥小脑变性及Shy‐Drager综合征在病理上存在共同的特征——少突胶质细胞浆包涵体，所以把它们三者归为同一种疾病，即多系统变性。正常人和其他神经系统疾病，乃至家族性橄榄脑桥小脑萎缩（也包括婴儿型橄榄脑桥小脑萎缩）无上述包涵体。而在多系统萎缩患者中病变越重，少突胶质细胞包涵体越多。对多系统变性的包涵体神经元内的分布进行分析，发现除了小脑和中脑外其他部位的神经元均有包涵体的存在。
近年来通过免疫组化研究，在多系统萎缩脑组织胶质细胞浆包涵体中发现有细胞周期依赖性激酶5（cyclin‐dependent kinases5，cdk 5）和有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen‐activa ted protein kinase，MAPK）的免疫活性表达，在少突胶质细胞中有强烈的微管相关蛋白（microtubule‐associated protein）的表达。这些提示胶质细胞浆包涵体与微管细胞支架（mi crotubule cytoskeleton）密切相关，也就是cdk 5和有丝分裂原活化的蛋白激酶的异常或异位表达，导致了微管细胞支架蛋白的异常磷酸化，继而造成受感染的少突胶质细胞的胶质细胞浆包涵体形成。
通过免疫组化还发现，在Shy‐Drager综合征患者的纹状体（壳核及尾核）、苍白球、黑质的传出纤维有异常。采用甲硫氨酸脑啡肽（met‐enkephalin）、钙结合蛋白‐D28k（calbi ndin‐D28k）和P物质等抗体进行染色，发现Shy‐Drager综合征在纹状体的背侧、苍白球及黑质的腹侧着色明显减少。对左旋多巴无反应的患者，其苍白球上（正常者中存在的）羊毛样纤维排列着色完全消失。而个别对左旋多巴尚有反应的多系统萎缩患者的苍白球上，尚有羊毛样纤维排列着色。因此，这些核团免疫组化的异常，解释了多系统变性患者对多巴胺反应性的差别。
Onuf’s核是第2骶髓前角的一组小运动神经元，由Onufrowicz于1990年描述，这些神经元支配括约肌（排尿及射精的横纹肌）。通过检查发现在Shy‐Drager综合征的患者Onuf’s核有严重的变性，因而该病患者尿便障碍，而且存在阳瘘。在肌萎缩侧索硬化症患者该核却是正常的，故一般无尿便障碍。Shy‐Drager综合征的小便障碍除了核性病变外，也可是核上性的，还可以是核下性的，如盆腔神经及阴部神经的病变。
Wenning GK等对203例多系统变性的病理材料进行分析，发现运动减少与黑质及壳核的细胞减少有关，而强直仅与壳核病变有关，直立性低血压与脊髓中间外侧细胞柱变性有关。