新生儿呼吸窘迫综合征最常见的病因是肺表面活性剂缺乏。肺表面活性剂由蛋白质和脂肪构成，有助于保持肺部膨胀状态，防止肺部分萎陷。胎儿通常在怀孕第24至28周期间产生肺表面活性剂。在第34周时，大多数胎儿已经产生足量的表面活性剂供出生后的正常呼吸。如果胎儿过早出生，他们的肺部可能没有产生足够的表面活性剂，故出生后可能会出现呼吸窘迫等症状。

有时，足月儿也会发生新生儿呼吸窘迫综合征，这通常是由其他危险因素引起的，如：

（1）母亲患有糖尿病；

（2）出生时为低体重儿；

（3）由其他疾病引起的肺部发育不良；

（4）由遗传性疾病引起，但非常罕见。

据统计，孕周小于28周的早产儿，大约一半将会患新生儿呼吸窘迫综合征。但近年来该病的发病率已经有所减少，因为可以提前给有发生早产风险的母亲注射类固醇激素，促进胎儿肺成熟。这些胎儿在出生后很少发生新生儿呼吸窘迫综合征。