病因目前不明确。正常黄体机能的维持有赖于丘脑－垂体－卵巢性腺轴功能的完善，大多数学者认为：出现黄体功能不全的原因可能与垂体分泌的黄体生成素（LH）、促卵泡成熟素（FSH）不足；垂体分泌的催乳素（PRL

病因目前不明确。正常黄体机能的维持有赖于丘脑－垂体－卵巢性腺轴功能的完善，大多数学者认为：出现黄体功能不全的原因可能与垂体分泌的黄体生成素（LH）、促卵泡成熟素（FSH）不足；垂体分泌的催乳素（PRL）过多、过少；卵泡本身不成熟，对促性腺激素不敏感有关；黄体本身合成孕激素不足或与雌激素之间的比例不协调等有关。

1﹒遗传学因素
Benson（1996）和Lim（1999）应用基因敲除小鼠模型研究发现，基因Hoxa‐10、Hoxa‐11和白血病抑制因子（leukemia‐inhibiting factor，LIF）、LIF受体和环氧合酶‐2（cyclooxygenase‐2，COX‐2）与囊胚植入相关。受卵巢激素的影响，以上基因在人类子宫内膜内的周期性表达对胚胎植入同样具有重要作用，以上基因突变和表达异常均可引起不孕或早期妊娠流产。
2﹒GnRH‐Gn分泌异常
人类维持正常促性腺激素分泌、卵泡发育和黄体功能所需要的GnRH脉冲性释放频率相对狭窄，因此内源性和外源性因素均可通过影响下丘脑GnRH脉冲发生器输出节律，调节垂体对GnRH的反应性，从而导致黄体功能不全。
GnRH脉冲频率（与运动锻炼和体重减轻相关）过低引起卵泡期FSH和排卵期LH高峰降低、黄体期LH分泌不足和抑制素升高，可引起子宫内膜组织时相和性激素分泌时相失同步化（asynchronism）和不孕。
GnRH脉冲频率过速、排卵期免疫活性和生物活性LH浓度降低，黄体期生物活性LH浓度降低也是引起黄体发育不良和孕酮分泌不足的重要原因。卵泡期LH分泌增加（如多囊卵巢）引起发育卵泡原位黄素化、卵泡膜细胞雄烯二酮（androstenedione）和睾酮生成增加和排卵障碍。排卵期和黄体期LH分泌降低则影响颗粒细胞黄素化，导致孕酮分泌降低。
黄体功能不全性不孕也与LHβ亚单位异常相关，即在LHβ亚单位基因编码序列中存在杂合性点突变（Trp8向Arg8，Ile15向Thr15间转换）。该类患者表现为黄体期孕酮分泌减少和期外子宫内膜反应，应用氯米芬（CC）和HMG治疗无效，而HCG治疗可明显改善黄体功能。
3﹒甲状腺疾病
包括甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退可反馈性抑制垂体促性腺激素分泌。原发性甲状腺功能减退时，下丘脑促甲状腺激素释放激素（TRH）和TSH分泌增加，通过激活催乳素基因，抑制多巴胺功能，导致垂体催乳素分泌增加和黄体功能不全。
4﹒子宫发育异常
子宫畸形和疾病（包括子宫肌瘤、炎症、息肉和子宫腺肌病）时，即使孕酮分泌正常，由于子宫内膜微血管床变化也不利于子宫内膜分泌化，从而影响胚胎植入和胎儿发育。
5﹒低胆固醇血症（hypocholesterolemia）
虽然生殖激素分泌正常，但由于机体不能提供充足的底物合成甾体激素，因此孕酮生成减少，仍可导致黄体功能不全。
6﹒前列腺素分泌异常
子宫内膜总前列腺素分泌增加、前列环素（PGI2）生成减少、血栓素（TXA2）生成增加和PGI2／TXA2比值降低，可引起子宫内膜螺旋血管舒缩障碍和出血。前列腺素分泌增加可导致黄体溶解、过早萎缩和孕激素生成减少。
7﹒子宫内膜异位症
Cunha‐Filho（2003）研究发现，微小和轻型子宫内膜异位症性不孕妇女黄体功能不全包括大和小黄体细胞功能异常，与卵泡期雌激素和LH依赖性孕酮生成减少相关。子宫内膜异位症妇女在正常妊娠假定的种植窗期间，子宫内膜蛋白表达、基因调节和细胞因子功能异常，直接影响子宫内膜功能和对胚胎容受性，包括细胞因子白血病抑制因子、集落刺激因子‐1（CSF‐1）、白介素‐1（IL‐1）；细胞黏附分子整合素avb3（integrin avb3）、glycodelin、多态性黏蛋白（polymorphic mucin‐1）、骨桥蛋白（osteopontin）、乙酰氨基葡萄糖‐6‐氧‐硫转移酶（N‐acetylglucosamine‐6‐O‐sulfotransferase）、选择素配基（L‐selectin ligands）合成酶和选择素（L‐selectin，胚胎黏附介导物）功能异常。
8﹒高催乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL）
黄体功能不全妇女HPRL发生率为46%～70%。PRL通过旁分泌方式抑制GnRH‐Gn分泌，干扰卵巢性激素合成酶功能。高催乳素血症本身即可通过直接作用于GnRH神经元上的催乳素受体，或间接增加下丘脑多巴胺和阿肽浓度，抑制GnRH分泌。Krzeminski（1998）研究发现，高催乳素血症引起的黄体功能不全，应用溴隐亭治疗后黄体期延长，孕酮分泌增加。
9﹒高雄激素血症（hyperandrogenesis）
多囊卵巢综合征和多毛症时，高雄激素血症通过抑制GnRH‐Gn分泌干扰卵巢排卵和性激素分泌，导致黄体功能不全、未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS）、无排卵和不孕。PCOS时，垂体对GnRH反应性增强，引起月经中期不同形式和生物活性LH异常分泌，导致卵泡成熟、排卵和黄体功能不全。
10﹒氯米芬与黄体功能不全
氯米芬引起黄体功能不全的机制包括：①以剂量依赖性方式抑制卵巢颗粒细胞雌激素生成，但不影响3β‐羟基类固醇脱氢酶（3β‐hydroxysteroid dehy drogenase）活性和孕烯醇酮（pregnenolone）的生物利用率；②抑制子宫内膜对孕酮的反应性，引起性激素分泌与子宫内膜组织反应失同步化，不利于孕卵植入和胚胎发育，其间期外子宫内膜（out of phase endometrium，OOP）的发生率为24%～85%；③CC可引起子宫内膜组织ER、PR的含量及功能异常，抑制ER生成，降调PR功能，导致子宫内膜分泌化不足。
11﹒医源性因素
包括促排卵药物氯米芬（clomiphene citrate，CC）、促性腺激素（HMG、pFSH、HCG），合成孕激素、前列腺素、COX‐2特异性抑制剂。