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重症联合免疫缺陷病

本病的发病机制大体有以下几种:
1.普通γ链或JAK3异常
引起SCID的分子生物学缺陷中最常见的是X连锁形式(X-SCID),它由γC缺陷引起。编码酪氨酸激酶
本病的发病机制大体有以下几种:
1.普通γ链或JAK3异常
引起SCID的分子生物学缺陷中最常见的是X连锁形式(X-SCID),它由γC缺陷引起。编码酪氨酸激酶JAK3(Janus相关激酶3)基因的常染色体隐性缺陷可以引起相似的临床和免疫表现,但十分罕见。γC是IL-4、IL-7、IL-9和IL-15等细胞因子受体复合物的必要组成部分,细胞因子刺激该受体复合物将导致受体亚单位的杂化二聚体和JKA3分子磷酸化。不同细胞因子的特殊功能可以解释X-SCID和JAK3SCID两种疾病的免疫学特征。
2.嘌呤代谢异常
大约20%的SCID病例由腺苷脱氨酶(ADA)的常染色体隐性遗传引起,该酶对于DNA断裂后的腺嘌呤和脱氧腺嘌呤的降解是需要的。ADASCID特征为T细胞和B细胞下降,而NK细胞数目变化不定。许多不同的机制参与了T、B细胞的异常发育。ADA不足导致了脱氧腺苷和脱氧三磷酸腺苷的堆积。升高的脱氧腺苷直接使腺苷高半胱氨酸酶失活,而后者是正常甲基化反应所需要的。据报道,脱氧腺苷还能诱导未成熟胸腺细胞染色体的断裂和细胞的凋亡。另外,升高的脱氧腺苷抑制核糖核苷酸还原酶,它是正常DNA合成所必需的。
另一种罕见的嘌呤代谢紊乱由嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺乏所致。同ADA一样,这种酶在所有组织中表达,对维持嘌呤去磷酸化产量(解毒形成尿酸)和补充核苷酸浓度的平衡是必需的。PNP缺乏导致了许多嘌呤底物的堆积,最重要的是脱氧鸟苷三磷酸(dGTP)。和ADA不足时的脱氧腺苷三磷酸相似,dGTP通过抑制核糖核酸还原酶也显示有淋巴毒效应。
3.V(D)J基因重排异常
功能性B、T细胞受体复合物的多样性通过V(D)J基因重排产生。两个重排激活基因,即RAG1和RAG2启动重排。随后多种分子,如XRCC4、DNA连接酶Ⅵ、Ku70、Ku80和DNA依赖性蛋白激酶(DNAPKcs)的催化亚单位参与基因重新连接。鼠模型证明这些分子的任意缺陷都能引起T-B-SCID的表现型。在人类SCID,一部分T-B-NK+患者被证明有RAG1或RAG2基因的缺陷。体外研究证实这两个基因突变产生的突变RAG蛋白缺乏V(D)J重排活性,说明在这类患者重排事件不能被起始,T、B细胞受体复合物不能被装配。大多数该类患者没有发现RAG基因缺陷。说明还有其他的基因缺陷也许起作用。
4.MHCⅡ类缺陷
主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类缺陷为常染色体隐性遗传,它由转录MHCⅡ类基因所必需的转录激活因子缺陷引起,其特征为T、B细胞数目正常,但功能低下,即T+B+SCID。患者所有骨髓来源的细胞不表达MHCⅡ类抗原(DR、DP、DQ)和HLA-DM。
5.其他基因缺陷
许多其他较罕见的缺陷已被鉴定。TCR复合物组成部分CD3ε和CD3γ的异常至今在4例患者被报道过,这些患者的表现型较经典的SCID患者轻微,通过流式细胞分析TCR-CD3复合体的中位荧光强度可以指导诊断。ZAP-70蛋白(它连接于CD3复合体的ξ链)上的突变导致选择性的CD8+T淋巴细胞减少,因此认为这一分子在CD8+T细胞的胸腺阳性选择中是必需的。蛋白酪氨酸激酶Lek的缺陷性表达可以引起严重的CD4+淋巴细胞减少,该酶参与了近端TCR的信号转导。

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