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脑病合并内脏脂肪变性综合征

虽迄今尚未完全明了,但已肯定与病毒感染和服用阿司匹林等有关。推测与病毒感染有关的依据为本病发病前有前驱的病毒感染病史。常见的有流感病毒、水痘病毒、其它报道也有与副流感病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒
虽迄今尚未完全明了,但已肯定与病毒感染和服用阿司匹林等有关。推测与病毒感染有关的依据为本病发病前有前驱的病毒感染病史。常见的有流感病毒、水痘病毒、其它报道也有与副流感病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、腺病毒、呼吸道肠道病毒或单纯疱疹等病毒感染有关。尽管病毒感染与本病的发病关系密切,但在RS发病时多数未分离出病毒,即使个别病例分离到病毒,脑内也无炎症性改变,故病毒直接入侵脑组织的依据不足。曾也有认为食物被黄曲霉素、杀虫剂或有关化学制剂污染中毒、遗传因素等与RS发病有关,但至今并无肯定的结论。国外研究较多的是水杨酸类药物与RS的关系,最初注意到水杨酸中毒和RS从临床和组织学上有很多类似之处,继则从临床观察中发现RS患者于前驱期多有服用水杨酸药物史,从而于1980年前后,在美国亚利桑那、俄亥俄州、密执安州,进行了四项病例对照研究,即在一次甲型流感爆发期间、一次乙型流感流行后、一次甲型流感流行后及一次病毒感染期间,进行了RS组的前驱疾病和对照组应用水杨酸药物的频率调查,结果RS组应用水杨酸药物的病例数较对照组为多,而应用扑热息痛的则呈相反关系,上述四项病例对照研究,均得出比较一致的结果。为了避免存在选择和信息偏倚及混杂偏倚,进一步论证水杨酸药物与RS的关系,从1980年11月起,密执安州公共卫生部和疾病控制中心即建议父母对患病毒感染尤其是流感或水痘的小儿慎用阿司匹林,且经各种渠道广泛传播到各地居民,并从1980年开始,密执安州公共卫生部建立了15个RS送验报告中心,所有的RS病例报告均经专人审查,结果该州RS的病例数从1980~1984年依次为86、32、17、19、15。抽样调查用药情况,在患感冒或流感期间服用阿司匹林的频率从1981年的56%(112户/211户18岁以下儿童)下降到1983年的25%(50户/199户)。美国疾病控制中心(CDC)建立的“全国性RS监测系统”,分析监测资料表明,1982年前,每年报告的RS病例数最高在379~555例之间,均发生在乙型流感和甲型流感(H1N1)流行的年份,而1982年213例,1984年虽然流感流行程度(优势株为甲型和乙型流感病毒)较1982年和1983年为高,而RS病例仅204例。水痘的流行保持相对稳定,RS病例数于1981~1984年期间下降超过60%。美国公共卫生署组织了RS特别工作组进行一项新的流行病学研究资料也显示在前驱疾病期间及RS发生前服用水杨酸药物,与发生RS密切相关。自1985.1~1986.5的研究资料显示,尽管1985~1986年流感流行是美国历史上自1968~1969年流感大流行以来最大的一次,而经专家审查小组确认的RS病例仅33例,这与美国RS发病的下降趋势相一致。鉴于上述研究,美国公共卫生署RS特别工作组认为水杨酸类药物尤其是阿司匹林与RS关系密切。水杨酸盐致RS 的作用可能通过:①直接促进氧化磷酸化的解偶联,抑制线粒体的功能,减少ATP的有氧合成;②增加为氧化作用所需的线粒体CoA的荷载,从而造成CoA的相对缺乏;③从血清白蛋白中竞争置换出结合的脂肪酸和二羧酸,使二羧酸的血清浓度进一步提高,损伤线粒体。

1﹒RS的主要病理改变为脑水肿及脏器脂肪变性,其中尤以肝脏为明显。脑重量明显增加,呈弥漫性水肿,严重者可有颞叶钩回疝或小脑扁桃体疝形成,脑血管充血,镜下可见神经细胞和胶质细胞肿胀,电镜下神经细胞内线粒体的肿胀及多形变与肝细胞线粒体改变相比,相对较轻,故脑水肿除与线粒体损伤有关外,继发性高氨血症等代谢改变引起的星状细胞肿胀也是重要因素。肝脏可呈轻~中度肿大或正常。光镜下可见弥漫性脂肪浸润,电镜检查可见肝细胞内有脂肪小滴,肝糖原缺乏,滑面内织网增多,粗面内织网呈扁平囊,并有扩张。过氧化酶体和小球体数目增加。线粒体的改变为明显肿胀,髓质扩张,致密颗粒缺失及多形变。最近发现RS时,肝、脑细胞的损害不仅选择性的以线粒体为主,而且在线粒体内各部位酶活性的变动也是选择性的,如基质和内膜中的某些酶活性几乎缺失,而在外膜者仅轻度下降,故线粒体酶程序紊乱的不一致和不成比例是RS又一特点。其他脏器如骨骼肌、肾脏、心脏、胰腺等亦可见类似病变。
2﹒代谢异常线粒体是细胞内产生能量的中心,从三羧酸循环至三磷酸腺苷的产生,即糖的有氧代谢、蛋白质、脂肪的代谢均在线粒体内进行,因此患RS时,由于线粒体的损害将产生明显的代谢障碍,如糖代谢紊乱时,将导致低血糖、乳酸血症及丙酮酸血症;蛋白质代谢紊乱时,则血氨增高而瓜氨酸、精氨酸、琥珀酸等减少,氮质血症等;脂肪代谢紊乱时,则血清内肉碱(Carnitine)、胆固醇、脂蛋白特别是极低密度脂蛋白减少而游离脂肪酸升高,其他如有机酸(二羧酸、短链脂酸、多价不饱和脂酸、尿酸)血症,血浆凝血酶原浓度减少,磷酸、纤维连接蛋白及补体减少,儿茶酚胺增高等。上述一些代谢产物聚积后可成为内源性毒素,进一步损害线粒体。脂酸代谢在线粒体内β氧化过程受阻,转而通过ω位氧化为ω和α二羧酸(DCA)。DCA在病变严重时,则含量更高,甚至可达血清总游离脂酸的1/2以上,DCA的碳链为14~18,碳链越长,抑制线粒体的作用越强,故DCA 在RS发病中起重要作用。此外,脂肪酸要进入线粒体进行β氧化之前,必先在线粒体外转变为长链脂肪酸‐酯酰CoA化合物。该化合物必须通过载体肉碱转运入线粒体内。RS 时,由于体内许多内源性代谢产物竞争性与肉碱结合,造成相对性肉碱缺乏,使有毒性的酯酰CoA及其衍生物蓄积,使短链和中链酰基CoA脱氢酶活力降低,血清短链脂肪酸浓度升高,进而损伤线粒体,影响氧化磷酸化过程。

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