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缺氧缺血性脑病

缺氧通常造成进行性低氧血症,最初周围组织缺氧并最终导致脑组织缺氧、葡萄糖无氧酵解和乳酸性酸中毒。缺血是指脑血流的灌注量减少或停止,造成组织氧和营养物质缺乏。围生期缺氧缺血性脑损伤主要造成选择性
缺氧通常造成进行性低氧血症,最初周围组织缺氧并最终导致脑组织缺氧、葡萄糖无氧酵解和乳酸性酸中毒。缺血是指脑血流的灌注量减少或停止,造成组织氧和营养物质缺乏。围生期缺氧缺血性脑损伤主要造成选择性神经元坏死和脑梗死。两种病变可同时存在。足月儿缺氧缺血性脑损伤主要位于脑灰质部位,包括大脑皮质、海马、基底神经节、丘脑、脑干和小脑半球。早产儿损伤部位多位于两侧大脑白质。白质损伤包括胶质细胞增生和白质梗死。
其主要发病机制有以下。
1﹒脑血流改变
足月儿的人脑旁矢状区和早产儿的脑室周围白质部位因系大脑前、中、后动脉的终末供血区域,因而为脑血流分布最少的部位,当血压一旦降低,这些部位最易遭受缺血性损伤,致使足月儿引起旁矢状区损伤,早产儿则导致脑室周围白质软化。脑血流具有自动调节功能即当灌注压增高时,脑血管收缩,使血流减少,灌注压降低时,脑血管扩张,使血流增加,从而维持脑组织的正常血供。正常新生儿的平均脑血流值为每分钟40~50ml/100g。当窒息缺氧时,脑血流的自动调节功能受损,脑血流降低降至每分钟20ml/100g甚至更低,造成脑组织缺血性损伤。
2﹒能量衰竭和自由基产生
在缺氧缺血的情况下,由于ATP不断消耗,导致能量衰竭,而ATP的分解产物腺嘌呤核苷(AMP),次黄嘌呤核苷(IMP)以及次黄嘌呤的产生增加。次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下,最终产物为黄嘌呤和过氧化氢,致使过氧化氢增加。尤在缺血后再灌注时,次黄嘌呤急剧增加,过氧化氢亦大量增加。这些氧自由基与细胞膜上的脂质发生过氧化反应,使膜受到损伤。在脑组织中,毛细血管内皮细胞内含黄嘌呤氧化酶最多,从而可破坏血脑屏障,形成脑内血管性水肿。
3﹒兴奋性氨基酸神经毒性
兴奋性神经递质受体的兴奋毒性作用近来被认为是脑缺氧缺血损伤主要发病机理之一。已知谷氨酸是主要的内源性兴奋性神经递质,它与缺氧缺血脑再灌注损伤密切有关。即当缺氧缺血时,兴奋性神经递质过量释放,通过与位于神经膜上的递质受体(即谷氨酸受体,或称NMDA受体)结合,致使该受体的离子通道开放,大量钙离子内流,从而介导一系列神经细胞的兴奋毒性反应,导致神经元坏死。
4﹒细胞内钙超载
缺氧时,因ATP不足,钙泵衰竭,使胞外的钙内流;胞内线粒体内的钙向外转移;以及胞内内质网的钙回收降低,致使细胞内钙大量增加。高钙可激活磷酸化酶,引起核酸分解破坏,并引起线粒体氧化磷酸化解耦联,从而进一步导致神经细胞损伤。细胞内高钙可激活蛋白酶促使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶,后者使氧自由基增加。
5﹒一氧化氮(NO)毒性
当缺氧缺血导致细胞内钙离子增加时,一氧化氮由位于脑内皮细胞和神经元的一氧化氮合酶的作用迅速合成。在激活的巨噬细胞释放因子的作用下也可由内皮细胞、中性粒细胞以及小胶质细胞内NO合成。一氧化氮虽然具有一定的生理意义如扩张血管,防止血小板凝聚,以及迅速清除过氧化物。但其与过氧化物的反应产物是过氧化氮,过氧化氮则具毒性作用,可以引起再灌注后脑损伤。

缺氧后,一系列病理生理过程“瀑布”式发生,多种发病机制交互作用,逐渐导致不可逆的脑损伤。
1﹒血流动力学改变
胎儿、新生儿严重缺氧后,很快出现全身代偿性血流重新分布,即心、脑、肾上腺血流增加,肺、肾、胃肠道、皮肤血流减少。有试验证明,围产期窒息后脑血流量增加2~3倍;但表现出明显的区域性差异,一般在脑干、丘脑等代谢较快的重要区域供血更充足些。当严重的缺氧持续存在时,代偿机制丧失,脑血流最终会因心排出量的减少和低血压的出现而锐减。
对脑血流的另一影响因素是缺氧时脑血管的自主调节功能障碍。新生儿脑的自主调节功能尚未发育完善,缺氧后脑血管的舒缩功能减弱或丧失,脑的血液灌注完全随系统血压的变化而波动,脑血流出现低灌注或过度灌注。重度窒息后12小时内脑血流明显减少,以后逐渐增加,在24~120小时,脑处于多灌注状态。
当血压降低时可造成动脉边缘带的缺血性损害,最易累及的部位是矢状旁区动脉分支交界处,常称之为“分水岭”损伤。在缺氧缺血后6~24小时,出现脑血流再灌注,持续数小时或数天,此时仍然存在线粒体氧化受损、神经元能量衰竭,因此称之为“继发性”或“迟发性”损伤。缺氧后早期,脑循环的“高灌注”是机体的代偿性变化。继之发生的“低灌注”和后期的“高灌注”是机体的失代偿变化,也是脑血管自主调节障碍及处于麻痹状态的反映。
2﹒脑细胞能量代谢衰竭
缺氧缺血后脑细胞能量代谢过程是最早受到影响的环节之一。新生儿脑内糖原储备极少,耗氧量是全身耗氧量的一半。缺氧后脑细胞有氧代谢减弱,无氧代谢取而代之。缺氧使脑细胞线粒体形态严重破坏,外膜失去完整性,功能区内嵴不连贯,甚至空泡形成,呼吸链复合酶体的电子传递过程及线粒体对氧的摄取过程发生障碍,ATP 产生急剧减少,最终因能量衰竭使脑细胞不能维持正常生理功能。
缺氧缺血后脑组织经历了2次能量衰竭过程:原发性能量衰竭发生在出生后不久;6~12小时后,随着缺血再灌注的出现,出现了继发性能量衰竭过程,这一病理过程参与了前述的“迟发性”神经损伤,表现为神经细胞的坏死和凋亡,甚至可持续数周。由于不同的动物模型和实验方法,所显示的缺氧缺血后脑细胞第二次能量衰竭发生和持续时间有所不同,但这一现象是存在的,而且加重脑细胞损害的结论是明确的。很多动物实验已表明,脑细胞线粒体在缺氧缺血后3~8小时已重新开始合成ATP,磷酸肌酸(phosphocreatine,PCr)等部分或完全恢复,此后线粒体功能又出现第二次下降。有研究显示,第二次细胞能量代谢衰竭下降发生于缺血再灌注后24小时,并伴有神经细胞的丢失和半胱天冬酶(caspase)激活,提示第二次能量衰竭与迟发性神经细胞损伤、凋亡有关。有作者应用MRS 研究窒息新生儿脑组织能量代谢紊乱的特点,发现磷酸肌酸/无机磷酸比值(PCr/Pi)在出生后8~12小时开始出现第二次下降,同时伴随乳酸浓度的升高和细胞内p H 值的变化。有明显二次能量代谢衰竭的患儿往往会出现脑发育速度减慢。认识这一现象对临床治疗具有重要的提示作用,即缺氧缺血后在有效的治疗窗内尽早治疗,可避免或减轻第二次能量衰竭的发生,是保护脑细胞的重要环节。
3﹒自由基损伤
自由基是指在外层电子轨道含一个或多个不配对电子的原子、原子团或分子,是细胞生物氧化代谢的产物,广泛存在于生物体内,生成与清除之间保持动态平衡。在缺氧缺血时,细胞生物氧化过程变化,ATP 会水解成ADP、一磷酸腺苷(A MP)、腺苷、肌酐及大量次黄嘌呤,当脑内再灌注期重新供氧,次黄嘌呤又会在黄嘌呤氧化酶的作用下生成黄嘌呤,并进一步分解成尿酸,在此过程中超氧阴离子(O2-)大量产生。O2-形成后,可还原形成H2O2,再还原形成OH-。过氧化生成的超量自由基致使基本结构为脂质双层的许多生物膜损伤。
4﹒细胞内钙超载
在正常生理情况下,细胞内Ca2+浓度为0.1μmol/L,细胞外为1000μmol/L,存在很大的浓度梯度,存在于细胞膜上的Ca2+泵在维持这种梯度上起主要作用。当缺氧缺血后,随着细胞能量代谢衰竭,Ca2 +的主动转运障碍,离子通道开启异常,大量Ca2 +内流,细胞内外正常的Ca2 +梯度破坏,细胞内Ca2 +超载,导致细胞死亡,这已成为公认的事实。
5﹒兴奋性氨基酸(EAA)的“兴奋毒”作用
缺氧缺血后脑内神经元突触前膜对EAA 的释放增加,进入突触间隙,而再摄取机制受阻碍,使突触间隙中以谷氨酸与门冬氨酸为代表的EAA 大量堆积。大量EAA 会激活相应的受体,扩大其第二信使的效应,使突触后神经元过度兴奋,继而发生细胞渗透性肿胀、变性、坏死,称之为“兴奋毒”作用。
6﹒细胞凋亡(apoptosis)
也称细胞“程序性死亡”,是细胞死亡的另一种形式。20 世纪70年代即已发现,凋亡是一种正常的细胞生理现象。近年研究又发现,在疾病状况下,由于多种因素的刺激,可诱发凋亡加速进行,成为一种病理现象。缺氧后凋亡过度发生,甚至延续至3~4周,与神经元坏死共存,缺氧缺血后的迟发性细胞死亡主要系凋亡所致,其发生与自由基、NO、兴奋性氨基酸及钙超载等因素均有关。凋亡细胞在形态学上与神经元的坏死有显著的区别,其特征是胞体缩小,胞质浓缩,无溶酶体、线粒体及细胞膜破裂,最终染色质浓缩、核仁裂解、凋亡小体形成。同时细胞产生核酸内切酶,将DNA 在核小体间切割成180~200bp 的片段,在电泳图谱中呈“DNA 梯带”。另外,基因表达参与了凋亡过程,在损伤区域常存在凋亡相关基因如bax、cfos、cjun、cmyc 等的表达。
7﹒一氧化氮(NO)的参与作用
研究表明,缺氧缺血后在一氧化氮合酶(NOS)的作用下,NO 大量生成。NO从血管内皮释放,介导血管舒张,并能和氧自由基反应产生超氧氮自由基(如ONOO-)。这种自由基半衰期较长,更容易渗透到组织深部,通过启动脂质过氧化、使生物膜降解、破坏DNA 和RNA、使蛋白质氧化等一系列变化,造成细胞损伤。
8﹒炎症细胞及炎性细胞因子的作用
缺氧缺血后可见组织中中性粒细胞、活化的巨噬细胞和小胶质细胞聚集以及多种炎性细胞因子基因表达及活性增加,表明炎症细胞及炎性细胞因子参与缺氧缺血性脑损伤的过程。与这一过程相关的细胞因子主要有白介素‐1(IL‐1)和IL‐6,实验可见缺氧缺血脑组织IL‐6mRNA 及IL‐6 表达增加,脑脊液IL‐6 含量也明显升高,且与脑损伤程度呈正相关。现认为IL‐1β主要由小神经胶质细胞/巨噬细胞产生,激活其他细胞因子,如IL‐8、TNF‐α,上调黏附分子,并促进血液内中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞聚集。另外也发现血小板活化因子(PAF)在缺氧缺血脑组织中明显升高,PAF 通过诱导内皮细胞产生白细胞黏附分子,促使炎症细胞局部聚集和激活,介导游离Ca2 +增加,引起脑血流下降,增加兴奋性氨基酸释放,促进脑细胞损伤。

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