1.出生早期胆红素产生过多，新生儿肝脏未成熟，处理胆红素的能力有限。使得血清未结合胆红素过多，透过血脑屏障，形成胆红素脑病。2.新生儿出生早期血脑屏障发育未成熟，在一些病理情况下，血脑屏障的通

1.出生早期胆红素产生过多，新生儿肝脏未成熟，处理胆红素的能力有限。使得血清未结合胆红素过多，透过血脑屏障，形成胆红素脑病。2.新生儿出生早期血脑屏障发育未成熟，在一些病理情况下，血脑屏障的通透性增加，游离胆红素更容易通过血脑屏障，形成胆红素脑病。3.血浆白蛋白水平低下时，使游离胆红素增加，胆红素更易透过血脑屏障。形成胆红素脑病。

胆红素脑病死亡的足月儿尸检证实胆红素在脑的沉积有特定的分布，最常受累的区域是基底节，尤其是苍白球和丘脑下核、海马沟、红核、动眼神经核、膝状体，还可累及一些脑干核，包括下丘、前庭、耳蜗及下橄榄体核、小脑尤其是齿状核和蚓部核。其他如脊髓前角、延髓、大脑半球的白质、灰质均可受累。黄疸婴儿尸检还显示主动脉、胸水、腹水甚至整个内脏黄染。除非发现细胞学变化，否则黄染通常不被认为是组织损害的征象。胆红素可与成熟神经元的神经节苷脂和磷脂相结合，损害神经元。神经元坏死是出生7～10天后组织病理学主要特征，绝大多数坏死分布与胆红素沉积分布一致。神经元损伤严重的区域包括基底节、脑干动眼神经核、听神经核，这些区域的受累可解释胆红素脑病的某些临床后遗症。病变部位的选择性可能与神经细胞的酶系统成熟度有关。未结合胆红素（unconjugated bilirubin，UCB）对脑细胞有毒性作用，特别是生理上最活跃的神经细胞，因此种细胞的能量代谢较大。新生儿期在生理及生化代谢方面以基底核神经细胞最为活跃，耗氧量及能量需要均最大，故基底核最易受损。
1﹒胆红素进入脑内
未结合胆红素进入脑并造成脑损伤的机制尚不清楚。目前认为有多种机制：①胆红素的产生超过血液与组织间的正常缓冲能力；②胆红素联结白蛋白或其他蛋白的能力发生改变；③血脑屏障（blood‐brain barrier，BBB）的破坏增加了中枢神经系统对胆红素的通透性；④其他因素。
（1）游离胆红素与白蛋白联结：未结合胆红素是无极性和脂溶性的，在血浆中的溶解性极低，与血清白蛋白紧密但可逆地联结和运输，未联结或松散联结的部分（即游离胆红素）更容易穿过BBB，与脑细胞联结，聚集并通过生物膜，引起细胞损伤，因而理论上游离胆红素水平是胆红素毒性最直接而且最敏感指标。然而，检测未与白蛋白联结的血浆游离胆红素几乎是不可能的。尽管，过氧化物酶氧化法理论上可用来检测游离胆红素，但其检测结果准确性和临床应用可靠性，仍有待进一步验证。血浆白蛋白与胆红素联结能降低胆红素对神经细胞的毒性，因而胆红素与白蛋白的比值（bilirubin／albumin，B／A）已成为评估胆红素毒性的危险性高低的指标。一个白蛋白分子有一个高亲和力和两个低亲和力胆红素联结位点；当B／A ＜1，胆红素白蛋白联结牢固；B／A ＞1，部分胆红素与白蛋白联结疏松；B／A ＞3，部分胆红素游离成游离胆红素，B／A ＝1 代表每克白蛋白约联结8.5mg 胆红素。因此，正常情况下足月儿无内源性或外源性竞争物质竞争白蛋白同一位点，当血清白蛋白浓度3～3.5g／dl时应能联结胆红素25～28mg／dl。然而在体内，由于内源性竞争性联结物的存在，血清中实际每克白蛋白所能联结胆红素的量少于理论值，尤其是早产儿和低出生体重儿白蛋白联结能力较足月儿显著降低，且其血清白蛋白水平常较低，因此极少能够有效联结胆红素。任何增加游离胆红素、降低白蛋白浓度或其联结能力的因素均可增加脑组织内游离胆红素水平，游离胆红素进入脑并与细胞膜结合产生胆红素毒性，而增加白蛋白可减轻胆红素的毒性。降低胆红素与白蛋白联结的药物（如磺胺异唑、水杨酸等）可增加胆红素脑病的危险性。
（2）胆红素与白蛋白联结的影响因素：未结合胆红素在血浆中主要以与白蛋白联结胆红素形式（AB2 －）存在，仅有很少部分以游离胆红素形式存在。游离胆红素包括二价阴离子（B2 －）、单价阴离子（BH－）及胆红素酸（BH2）。在体内AB2 －、BH－、BH2之间维持着动态平衡，这种动态平衡的移动方向与白蛋白水平、未结合胆红素水平、白蛋白胆红素联结力及H＋水平相关。当白蛋白与胆红素联结力降低（如LBW 儿、低氧血症、低血容量、高渗血症、高热、高碳酸血症等病理状态下）时，或当白蛋白胆红素联结量减少（如游离脂肪酸、水杨酸盐、磺胺类、吲哚美辛、苯甲醇及某些头孢类等竞争性联结物在体内增多）时，均可影响白蛋白胆红素联结力，导致体内游离胆红素水平增高。国外有学者认为游离胆红素＞20.0μmol／L（1.17mg／dl）是发生胆红素脑病的危险临界值。还有学者在进行体外细胞培养时发现白蛋白可以保护脑细胞免受胆红素的毒性作用。患病的足月儿和早产儿的胆红素与白蛋白的联结能力降低，且这些患儿的血清白蛋白浓度常较低，因此与健康足月儿相比，患病的足月儿和早产儿即使胆红素水平较低，其发生胆红素脑病的危险性也较高。组织摄取胆红素的速率依赖于胆红素与白蛋白的联结力和p H，已知酸性增加时胆红素的溶解性降低，组织摄取和沉淀增加。但当p H ＜7.4时，胆红素与白蛋白的联结能力是否降低仍有争议。
（3）血脑屏障通透性：BBB 是存在于脑毛细血管内皮和脑实质间的屏障；它限制了某些物质进入中枢神经系统。脉络丛是血液与脑脊液之间的屏障。BBB 由紧密联结的内皮细胞连续排列组成，限制细胞间弥散。正常BBB 阻止大量水溶性物质、蛋白质和大分子的渗透，但可渗透低分子量的、未与白蛋白紧密联结的脂溶性物质。大分子如白蛋白不能透过BBB，但当输注高渗溶液时BBB 可以渗透。在未成熟儿、足月儿缺氧、脱水、高热、高渗血症、高碳酸血症和脑膜炎、败血症等病理状态下，BBB 开放，此时不仅游离胆红素可以通过BBB，白蛋白联结胆红素复合物也可通过BBB。
（4）细胞保护作用：近来研究提示P‐糖蛋白（P‐gly coprotein，P‐gp）是脑毛细血管内皮细胞和BBB 的星形细胞上的ATP 依赖的血浆膜转运蛋白，广泛作用于各种底物穿过生物膜。未结合胆红素是P‐gp 的一个作用底物，P‐gp 能限制亲脂性物质的通过，可在限制胆红素进入中枢神经系统中起保护作用。
2﹒胆红素在细胞水平的毒性
胆红素如何产生细胞水平的毒性作用也存在争议。有几种假说：①经细胞膜的脂质穿过到亚细胞器（如线粒体）的脂质，干扰能量代谢；②与特异的膜、细胞器或细胞质蛋白结合，抑制其功能；③损伤和直接干扰DNA 功能。
胆红素对神经细胞有毒性作用，早已证实线粒体功能障碍在胆红素脑病发病机制中起重要作用。有研究假定胆红素酸沉积在磷脂膜上，解离线粒体氧化磷酸化作用，引起显著的急性能量代谢紊乱，能量负荷下降，葡萄糖、糖原下降，乳酸升高，乳酸／丙酮酸比值升高，表明糖的有氧氧化受抑制，无氧酵解增强。国外有学者在体外实验中发现胆红素能抑制神经细胞膜生物功能，降低细胞内核酸与核蛋白合成，并影响线粒体氧化活力及能量代谢。也有学者发现胆红素抑制酶的磷酸化，这对神经递质的释放起关键作用。胆红素使神经末梢突触膜去极化反应减弱，对多巴胺合成与释放和对酪氨酸摄取减少，细胞膜Na＋‐K＋ATP 酶、Ca2 ＋‐Mg2 ＋ATP 酶、蛋白辅酶A和C 活性受抑制，细胞核酸与蛋白质合成受阻。这些毒性作用与神经细胞暴露于一定浓度胆红素下的时间相关。暴露时间短，这些抑制作用能被等摩尔白蛋白纠正，但暴露时间较长，则其抑制作用难以逆转。国外有的学者在体内检测中揭示了胆红素能抑制脑细胞能量代谢水平，并降低机体脑内电活动（包括脑电幅度低平，传导时间延长），降低脑内磷酸肌酸及ATP 含量、腺苷酸能量负荷，而且脑细胞能量代谢及脑电活动变化，程度与脑内胆红素浓度一致。胆红素能阻滞脑细胞膜电位传导，影响脑细胞功能状态，降低脑细胞能量代谢水平，因而，检测高胆红素血症新生儿脑电变化，脑神经核相关感觉与行为变化，脑能量代谢水平，可以直接反映胆红素对脑的损伤程度。
胆红素脑病是多因素作用的过程，游离胆红素极度升高，通过BBB 进入脑内，产生神经细胞损害。高胆红素血症的严重性和持续时间，所累及的中枢神经系统结构的成熟度，白蛋白联结能力，生理环境，细胞膜的组成和代谢情况均可促进神经功能障碍的发展。仅依靠总胆红素或未结合胆红素水平来判断神经毒性过于简单，还需考虑其他因素。