由于新生儿肺小动脉肌层在出生前即已过度发育，因某些病因所致低氧血症和酸中毒时，可致肺小动脉痉挛，造成生后肺动脉压力增高和肺血管阻力持续存在。宫内或出生后缺氧酸中毒有关的病因有以下几种：1.宫内

由于新生儿肺小动脉肌层在出生前即已过度发育，因某些病因所致低氧血症和酸中毒时，可致肺小动脉痉挛，造成生后肺动脉压力增高和肺血管阻力持续存在。宫内或出生后缺氧酸中毒有关的病因有以下几种：1.宫内因素如子宫-胎盘功能不全导致慢性缺氧，横膈疝、无脑儿、过期产、羊水过少综合征等。又如母亲在妊娠期服用阿司匹林或吲哚美辛等。2.产时因素 出生时严重窒息及吸入(尤其是吸入被胎粪污染的羊水等)综合征等。3.出生后后因素 先天性肺部疾患，肺发育不良、包括肺实质及肺血管发育不良、呼吸窘迫综合征(RDS)；心功能不全等。病因包括围生期窒息、代谢紊乱、宫内动脉导管关闭等；肺炎或败血症时由于细菌或病毒、内毒素等引起的心脏收缩功能抑制，肺微血管血栓，血液黏滞度增高，肺血管痉挛等；中枢神经系统疾患、新生儿硬肿症等。此外，许多化学物质影响血管扩张和收缩，因而与胎儿持续循环有关。总之，除了少数原发性肺小动脉肌层过度发育及失松弛外其他任何严重缺氧和酸中毒均可导致肺动脉压力上升甚至导致动脉导管及卵圆孔的右向左分流。

PPHN的病理生理应在对过渡性循环（transitional circulation）认识的基础上来理解。过渡性循环可分为四期：
Ⅰ期：该期的特点是肺血管阻力高于体循环的阻力，结果右心房和右心室的压力高于左心房和左心室的压力，致使来自于胎盘已氧合的血流从下腔静脉近端进入右心房，超过三分之一的血流通过卵圆孔直接回到左心房，这部分的血液与肺静脉回流的少量静脉血混合从左心室进入升主动脉和主动脉弓的分支，主要供应脑、心及身体的下部。从下腔静脉远端来的静脉血，经下腔静脉进入右心房，与从上腔静脉和冠状静脉窦来的血及脐静脉的血混合经三尖瓣进入右室、肺动脉。由于肺血管阻力提高，肺动脉中大部分的血液通过动脉导管进入降主动脉，降主动脉的血液通过髂总、髂内动脉以及脐动脉回到胎盘，供应躯干和下肢，这部分的血液氧合程度较低。只有一小部分未氧合的血液，PO2＜2.7kPa（20 mm Hg），约占心输出量的8%的血液进入肺血管系统。出生后胎盘供氧途径已被阻断，如果机体存在有低氧血症和酸中毒的危险因素，肺血管痉挛，导致肺血管阻力持续增加，动脉导管和／或卵圆孔水平分流发展为PPH N。
Ⅱ期：正常过渡性循环的第二阶段，出生时的头几分钟，婴儿的第一口呼吸，肺泡迅速扩张，肺血管床机械性扩张使肺血管阻力快速下降，同时肺血管内血液氧含量的增加进一部使肺血管阻力降低。
Ⅲ期：本期发生在出生后的头12～24小时内，肺血管阻力进一步急剧下降。肺血管阻力的下降与产生的血管扩张剂有密切关系，如前列环素（prostacyclin，PGI）、内皮源性舒张因子（endothelial derived relaxing factor）、内源性NO、含NO的物质和前列腺素E、D等。前列环素是新生儿的肺有节律性扩张而产生的。实验表明，预先对胎羊吸入环氧化酶抑制剂可降低前列环素的产生并使肺血管阻力的下降速度减慢。因此环氧化酶和前列环素的作用在过渡性循环中有重要临床意义。临床中发现母亲孕期接受非甾体抗炎药物治疗的新生儿可患有PPH N，该类药物可抑制环氧化酶的活性。血管内皮细胞产生的内皮源性舒张因子，是一种能够抵消内皮素缩血管效应的特异性舒血管物质，并证实其本质是NO或含有NO的物质。在母亲妊娠晚期NO调控基础肺血管紧张度，阻断NO的药理作用则抑制内皮依赖性肺血管舒张，并减弱分娩时肺血流量的增加，影响生后内源性NO的合成。内皮素‐1是一种由血管上皮细胞产生的具有血管活性的多肽，能使血管产生持续性收缩。而内皮素的血管收缩效应被肺血管内皮细胞所产生的内皮源性舒张因子所抵消，胎儿娩出后，氧分压增加，刺激内源性NO的释放，增加节律性肺扩张导致肺血管扩张和肺血流增加。前列腺素，尤其是PGI2和NO在过渡性循环中的快速期已被认为是降低肺血管阻力的主要物质。出生后如发生缺氧和／或代谢性酸中毒，不能刺激释放血管扩张剂，可导致PPH N。
Ⅳ期：新生儿肺血管过渡的最后期包含肺血管平滑肌系统的重塑。在正常胎儿和足月儿的肺中，完全被肌化、壁厚的前腺泡动脉（preacinar arteries）伸延到终末细支气管水平，腺泡内和肺泡壁的动脉没有被肌化，在出生后的几天内管径小于250μm的前腺泡血管的中层管壁厚度逐渐变薄，几个月内，管径在250μm～500μm的前腺泡血管的中层管壁也逐渐变薄，出生时如有缺氧将阻碍了前腺泡支气管动脉的平滑肌重塑和退化。在宫内或出生后，高流量状态和慢性低氧血症可刺激腺泡内和肺泡动脉的细胞分化为平滑肌和结缔组织，导致管壁的异常增厚和肌化，肺血管的阻力随之增加。对死于合并PPH N的重度MAS患儿进行尸解，发现随着动脉外膜成纤维细胞和细胞外基质的增加，肺血管平滑肌不断向远端延伸，正常的新生儿肺动脉平滑肌很少伸延到终末细支气管。