直接病因尚不明确，多数患者在出现脊髓症状前1～4周有发热、上呼吸道感染、腹泻等病毒感染症状或疫苗接种史，包括流感、麻疹、水痘、风疹、流行性腮腺炎及EB病毒、巨细胞病毒、支原体等许多感染因子都可能与本病有关，但其脑脊液未检出病毒抗体，脊髓和脑脊液中未分离出病毒，推测可能与病毒感染后自身免疫反应有关，并非直接感染所致，为非感染性炎症性脊髓炎。
急性脊髓炎的病理改变为受累节段脊髓肿胀，梭形膨大，严重者表面可有血管周围渗出物。断面镜检可见脊髓白质广泛或呈片状脱髓鞘性改变，侧索、后索尤为明显。部分可见脊髓前角运动神经元肿胀，但不伴运动神经元缺失。晚期者可见部分胶质细胞增生。近期研究还发现，病变血管周围可出现水通道蛋白（aquaporin‐4，AQP‐4）抗体反应和补体沉积，AQP‐4 功能缺失与水肿和脱髓鞘有关。
