常见危险因素包括克罗恩病、乳糜泻、神经纤维瘤病等。小肠腺癌的发生与结肠癌的腺瘤-腺癌序列相似，腺瘤是常见的癌前疾病，其中家族性腺瘤性息肉病（FAP）癌变最为多见。也有人认为十二指肠和空肠近端的腺癌或许与胆汁中的某些胆酸（如脱氧胆酸、原胆酸等）在细菌作用下的降解产物与致癌作用有关。Crohn病可以发生腺癌，部位以回肠为主。小肠腺癌的发生常伴有基因改变，如癌基因的激活、抑癌基因缺失等。
空肠、回肠腺癌又称系膜小肠癌。空肠癌好发于空肠近端，距Treitz韧带30～60cm范围内；回肠癌常发生于回肠远端，距回盲瓣40～100cm范围内。其肉眼所见和镜下所见与十二指肠癌大致相同，以缩窄型最多见，组织学类型以腺癌最多见。转移主要见于肠系膜淋巴结和肝脏。
