目前冠脉痉挛的发病机制尚不完全清楚，可能有多种因素参与，其中内皮功能障碍和血管平滑肌高反应性是两个最主要的机制。
（一）内皮功能障碍
内皮功能障碍主要表现为内源

目前冠脉痉挛的发病机制尚不完全清楚，可能有多种因素参与，其中内皮功能障碍和血管平滑肌高反应性是两个最主要的机制。
（一）内皮功能障碍
内皮功能障碍主要表现为内源性血管扩张因子NO合成和分泌减少而缩血管物质内皮素-1等分泌增加，从而导致血管舒缩调节功能障碍。NO是由左旋精氨酸经NO合酶的作用在内皮细胞中合成分泌，NO通过cGMP通路松弛血管平滑肌，扩张血管。一些血管活性物质如乙酰胆碱、血清素、组织胺可通过诱导内皮细胞释放NO扩张血管，但同时也可直接刺激血管平滑肌引起血管收缩。Shimokawa等研究者采用猪模型去除冠脉内皮细胞，并进行高胆固醇食物喂养，血清素和组织胺可刺激其冠脉产生痉挛，证明内皮功能失调在冠脉痉挛中发挥重要作用。硝酸酯类药物可通过产生NO扩张冠状动脉，冠脉痉挛的患者对硝酸酯类药物高度敏感，可能是由于内源性NO活性缺乏造成。然而也有研究者对这一理论提出质疑，因为有些冠脉痉挛的患者并没有内皮功能受损，也未出现NO合酶基因突变，因此可能有其他机制参与了冠脉痉挛的发生。
（二）血管平滑肌细胞高反应性
现在更多的证据显示，血管平滑肌收缩反应性增高是引起冠状动脉痉挛的主要原因。肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化是引起血管平滑肌收缩的关键。肌球蛋白轻链激酶（MLCK）使MLC磷酸化，肌球蛋白轻链磷酸化酶（MLCph）使MLC去磷酸化，二者共同调控MLC磷酸化水平，决定血管平滑肌的收缩。血管收缩刺激因子引起MLC磷酸化的经典途径是通过增加细胞内钙离子浓度，钙离子与钙调蛋白形成复合体激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK），导致肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化。同时研究发现钙离子通路也可通过抑制肌球蛋白轻链磷酸化酶（MLCph），调控肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化水平。RhoA/ROCK途径和PKC途径均参与了MLCK的激活和（或）MLCph活性的抑制，导致冠脉痉挛的发生。
动物模型显示，血管平滑肌高反应性与Rho-kinase活性增加有关。它可通过直接作用或间接抑制肌球蛋白轻链磷酸化酶（MLCph），使MLC（肌球蛋白轻链）磷酸化水平增加，并提高钙离子对收缩刺激因子的敏感性，促进血管平滑肌收缩。Rho-kinase在这种动物模型中过度表达。Rho-kinase抑制剂可以阻止变异性心绞痛患者乙酰胆碱诱发的冠状动脉痉挛，Rhokinase是一个重要的治疗靶点。Kikuchi Y等研究者发现，血管痉挛性心绞痛患者中性粒细胞Rho-kinase活性显著增加，经过三个月药物治疗后，Rho-kinase活性显著下降。冠脉痉挛还通过蛋白激酶C（PKC）产生。PKC也通过抑制肌球蛋白轻链磷酸化酶（MLCph）增加MLC磷酸化及钙的敏感性。PKC激动剂可以诱发血管痉挛，而PKC抑制剂可以抑制血清素和组织胺诱发的冠脉痉挛。
（三）自主神经功能紊乱
自主神经与冠脉痉挛的关系非常复杂，因为交感神经和副交感神经张力增高均可诱发冠脉痉挛。冠状动脉上有α、β两种肾上腺素能受体，α受体被激活时，引起冠状动脉收缩，β受体被激活时引起冠状动脉舒张。交感神经兴奋时可同时激活α和β受体。但在一般情况下交感神经对冠状动脉的缩血管作用占优势。迷走神经兴奋时，其节前纤维所释放的乙酰胆碱，也可使交感神经的节后纤维释放去甲肾上腺素。交感神经和副交感神经的失衡导致冠脉痉挛。
1. 交感神经活动度
去甲肾上腺素，交感神经纤维传出神经的神经递质，能够通过刺激α肾上腺素受体引起血管收缩。临床研究显示儿茶酚胺或引起交感神经活动度增加的刺激如运动、寒冷、冷加压试验可诱发冠脉痉挛。而一些药物如可卡因、安他非命诱发血管痉挛与交感神经活性增强，及血管平滑肌对儿茶酚胺敏感度增加有关。β受体阻滞剂可加重变异性心绞痛的发作，原因在于通过阻滞儿茶酚胺与冠脉β2受体的结合，而使α受体缩血管作用失去抗衡，作用增强，引起血管收缩。
2. 副交感神经
变异型心绞痛经常在夜间至清晨发作，夜间副交感神经张力更高。冠脉内注入副交感神经递质乙酰胆碱可诱发冠脉痉挛。Yause等报告静息时副交感神经活性增强，刺激交感神经，激活冠状动脉的α受体，引发冠脉痉挛。另一项研究显示交感神经及迷走神经的失衡，清晨交感神经活性增强，而迷走神经活性无相应增强，引起冠脉痉挛。冠脉痉挛引起的心肌缺血可伴发室颤、室速和完全房室传导阻滞。短暂的交感和迷走神经的失衡，在Holter监测中，ST段移位之前心率变异性明显下降，是缺血时发生猝死的促发因素。然而乙酰胆碱诱发冠脉痉挛与迷走神经激活促发冠脉痉挛的关系尚不十分清楚。冠状动脉痉挛经常在夜间发作并不提示是由迷走神经张力增高引起的，研究显示，自发的ST段抬高的缺血发作经常出现在迷走神经张力减低之前，而非迷走张力增高。而且，夜间，血管痉挛性心绞痛发作经常在快速动眼期，这一时期，迷走神经活性减低，而交感神经活性增强。
（四）氧化应激
活性氧自由基可引起内皮功能受损和炎症反应，降解NO，增强血管平滑肌收缩。有研究显示变异性心绞痛患者氧负荷水平增加，抗氧化物维生素E水平下降。烟草中含有大量的氧自由基，损伤血管内皮，导致血管痉挛。
（五）炎症
尸检结果显示痉挛的冠状动脉存在炎症细胞特别是肥大细胞浸润提示炎症可能在冠脉痉挛中发挥重要作用。而且，在动物模型中炎症因子刺激冠状动脉外膜可以诱发血管平滑肌痉挛。有研究显示冠脉痉挛的患者C反应蛋白水平增高。
（六）镁离子缺乏
镁离子是内源性钙离子拮抗剂，镁剂可以缓解高通气诱发的冠脉痉挛。45%的变异性心绞痛患者镁缺乏，提示镁在冠脉痉挛中可能发挥一定作用。