病因目前尚不清楚。克山病全部发生在低硒地带，患者头发和血液中的硒明显低于非病区居民，而口服亚硒酸钠可以预防克山病的发生，说明硒与克山病的发生有关。但鉴于病区虽然普遍低硒，而发病仅占居民的一小部分，且缺硒不能解释克山病的年度和季节多发，所以还应考虑克山病的发生除低硒外尚有多种其他因素参与的可能，如水土和营养因素、病毒感染等。
心脏呈球形扩张，一般无肥厚，显著扩张者心壁变薄，乳头肌肉柱扁平。心肌实质损害为主，而间质损害较少，肉眼可见内膜下心肌病变呈斑纹状。病变以室壁的内层心肌和乳头肌肉柱最为严重，中层次之，外层较轻。左心室病变最重，但在亚急型患者右心室的病变也很严重。病变可侵犯传导系统。心内膜及外膜常无明显变化。部分病例左、右心耳及心室肉柱间有附壁血栓。病变多呈灶状分布，可融合连成一片，但其间仍有正常组织。镜下所见主要为心肌变性、坏死和瘢痕形成。心肌变性多为颗粒变性，进而发展为心肌坏死，以肌溶解坏死为主，少数病例肌崩解也很显著，最后形成瘢痕。心肌间质病变较轻，在坏死灶内有少许炎性细胞浸润。上述新旧病变可同时并存。病灶与小血管分布一致。
电镜可见线粒体和细胞膜系统的病变。心肌线粒体的损伤最明显，出现高度肿胀，基质密度很低，嵴断裂、减少或消失，只留下一些不完整的空泡，彼此融合形成细胞内大空泡。肌膜变形和破裂。心肌细胞坏死有两种类型：①肌原纤维型：肌纤维普遍断裂成大小不同的肌丝质团块；②线粒体型：以线粒体的解体为主。
组织化学观察发现坏死灶周围心肌中碱性磷酸酶活性明显上升。受损的心肌中琥珀酸脱氢酶明显下降。
急型的患者以心肌变性、坏死为主；慢型患者心肌纤维瘢痕形成为主。患克山病孕妇的胎儿心肌也可发生克山病改变，但较母体所见者轻，病变主要在右心室。此外，在有些患者的膈肌与其他横纹肌也可见到类似克山病的心肌病变，但较轻微。
