本病的病因目前尚未完全清楚，多数学者认为与遗传有密切关系，本病的发病机制是远端肠管神经节细胞缺如或功能异常，使肠管处于痉挛狭窄状态，肠管通而不畅，近端肠管代偿性增大，壁增厚。本病有时可合并其他畸形。

本病的病因目前尚未完全清楚，多数学者认为与遗传有密切关系，本病的发病机制是远端肠管神经节细胞缺如或功能异常，使肠管处于痉挛狭窄状态，肠管通而不畅，近端肠管代偿性增大，壁增厚。本病有时可合并其他畸形。

先天性巨结肠症的病理改变是由于狭窄肠段无神经节细胞，无论是胆碱能受体或肾上腺能β受体的含量均较正常肠段明显减少，从而造成病变肠管及内括约肌痉挛狭窄和缺乏正常的蠕动功能，形成功能性肠梗阻，本应与神经节细胞建立突触联系的副交感神经节前纤维在无神经节细胞肠段大量增生变粗，交感神经节后纤维亦明显增多。大量释放乙酰胆碱被认为是引起肠段痉挛的主要原因之一。胆碱能神经节细胞缺乏后，阻断了正常的节段性运动和节律性推进蠕动。而来自骶部的副交感神经又直接作用于肠壁肌细胞，使病变肠管产生持续性强直收缩。此外，也由于神经节细胞的缺如，增生的交感神经中断原有的抑制通路，不能由β抑制受体去影响胆碱能神经，从而产生肠壁松弛，而是直接达到平滑肌的α兴奋受体产生痉挛。壁内NANC 系统抑制神经元也缺乏，因而失去有效的松弛功能。直肠的内括约肌保持在持续收缩状态，导致肠道的正常推进波受阻，最后形成粪便潴留、腹胀，大便不能排除。
Swenson 将气囊放入结肠，记录各段肠管的蠕动，发现正常肠管与病变肠段完全不同。前者当肠蠕动进入乙状结肠时，直肠收缩明显增加；而在无神经节细胞肠管，当肠蠕动传至乙状结肠时直肠并无收缩波出现，这一现象可解释患儿的便秘和梗阻症状。随患儿年龄的增大，肠管愈加扩张，便秘进行性加重，而继发病变肠段更趋延长，以致波及近端结肠或小肠。