艰难梭菌主要发生于：使用广谱抗生素（抗多种细菌的抗生素）、同时使用几种不同的抗生素，或者长期服用抗生素的人；不得不长时间停留在医疗机构（如医院或护理中心）的人；65岁以上的人；有一些潜在的疾病，包括炎症性肠病（IBD）、癌症、肾脏疾病、免疫功能低下（其可能是由于化疗或类固醇药物治疗的副作用）、正在服用称为质子泵抑制剂（PPI）的药物、进行过消化系统手术等。
艰难梭菌感染过去常易发生在患者接受抗生素治疗，并有与患者有紧密接触机会的地方，如医院。然而，严格的防控措施有助于降低这种风险。通过对医院感染的有效控制，如今在医院内此病的发生率有所降低，而在院外的环境中，有越来越多的艰难梭菌感染发生。
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